胰岛素百年之路！Nature重磅揭秘人类抗击糖尿病历史

作者|梅斯医学  来源|梅斯医学(ID：MedSci_cn)

今年是胰岛素发现100周年，胰岛素的发现为治疗1型糖尿病患者带来了革命性的变化。

在没有发现胰岛素之前，患上糖尿病就无异于慢性死亡，患者会出现消瘦、尿糖、失明、干渴、烂足等一系列症状，成年人的寿命通常不到两年，而儿童的寿命很少超过一年。他们因失明、失去四肢、中风、心脏病发作、肾功能衰竭而最终死亡。

来源：thediabetescouncil

“糖尿病”一词来自希腊语，意思是“管状”或“穿过”。在糖尿病患者的身体中，食物只是“通过”他们的身体，他们无法利用食物中的营养物质来获取能量。这会导致血液和尿液中积聚额外的葡萄糖。

直至目前临床上仍将糖尿病分为2大主要类型：1型糖尿病和2型糖尿病。 1型糖尿病：主要源于胰腺中的β细胞，由于自身免疫性疾病、病毒或二者同时存在时遭到破坏，胰岛β细胞功能障碍导致胰岛素分泌绝对缺乏。

2型糖尿病：主要是由于胰岛素信号通路缺陷导致胰岛素抵抗，同时伴随胰岛β细胞功能障碍导致胰岛素分泌的相对不足。

历史上的治疗

埃及人通过使用水、骨头、铅、小麦和地面的组合来治疗糖尿病患者。

在 19 和 20 世纪，鸦片有助于减轻垂死的糖尿病患者所感受到的痛苦和绝望。

在 19 世纪，医生还尝试了其他常见的治疗方法，例如拔罐、流血和起泡。

1922 年之前，糖尿病患者经常使用饥饿饮食法

胰岛素治疗

胰岛素的发现永远改变了糖尿病治疗的过程，让患者重获新生!

胰岛素治疗对于糖尿病患者而言，是对胰岛素分泌绝对缺乏的替代治疗，或者是对胰岛素分泌相对不足的补充治疗。胰岛素的发现及其在糖尿病中的作用是医学上的重大突破，许多科学家团队也因此获得诺贝尔奖。 胰岛素是胰腺分泌的人体内唯一具有降糖作用的激素，胰岛素在葡萄糖代谢的生理过程中扮演着必不可少的重要角色。

近日，Nature在线发表了胰岛素的发现与糖尿病治疗发展百年历程，梅斯医学将与读者分享其中精彩内容，为大家整理了部分胰岛素里程碑事件，我们一起来回顾一下。

1921年：首次发现胰岛素

基于过去40-50年的研究结果表明胰腺是碳水化合物代谢的关键。于是，Frederick Banting和Charles Best为确定胰腺如何参与碳水化合物代谢这一关键问题设计了一系列实验，也就是在1921年，胰岛素首次被发现且被用于治疗1型糖尿病，该重大发现成为糖尿病胰岛素治疗的首个重要里程碑事件。

Banting 博士(右)和 Charles Best(左)

根据这些发现，研究人员开始着手纯化提取物，在团队的努力下设计出一种产生大量胰岛素的方法，以使其可以使更多患者受益。

14岁的Leonard Thompson成为首个接受胰岛素注射的1型糖尿病患者，在胰岛素注射后糖尿病症状明显改善。研究人员在1922发表在加拿大医学协会杂志上的论文中指出的，这些结果表明胰腺提取物，也就是胰岛素，对某些阶段的1型糖尿病患者具有毋庸置疑的治疗价值。

这一发现激发了使用胰岛素治疗1型糖尿病的迅速进展。

1965年：糖尿病的胰岛病理学研究

尽管胰岛素的发现彻底改变了糖尿病患者的治疗方法。但是，几十年来，糖尿病的病理生理学仍然不确定。1965年，发表了重要的组织学发现，揭示了早发性（31岁之前）糖尿病（我们现在称为1型糖尿病 (T1D)）中胰腺的病理解剖结构。

经典观点认为T1D是由于胰岛素分泌组织严重不足导致胰岛素分泌绝对不足所致。这项研究的结果提出了一个新假设，即β细胞受到“胰外致糖尿病因素”的影响，该因素导致T1D进行性恶化。

研究发现，部分患者的β细胞数量减少（<正常值的 10%），然而，另外一些患者的β细胞显示出过度活跃的迹象。此外，他们还发现68% 的患者有胰岛周围和胰岛内炎症浸润。这一组织学特征与晚发型糖尿病（2型糖尿病）的组织学特征不同，在2型糖尿病患者中，β细胞体积通常为正常值的40-50%。

成人胰岛，红色显示胰岛素染色，绿色显示胰高血糖素，蓝色显示细胞核。来源：Susan Bonner-Weir/Joslin糖尿病中心

这些早期研究帮助我们了解了糖尿病期间胰岛中发生的病理过程，并最终导致了改善患者预后的治疗方法的诞生。

1974年：发现1型糖尿病的遗传基础

到1970年代，研究人员认识到1型糖尿病(T1D)受到遗传因素的强烈影响。1974 年，Nerup等人在The Lancet上撰文，通过证明A8和W15型HL更频繁地出现在 T1D患者的白细胞中并且与抗胰腺、细胞介导的免疫有关。

后来，全基因组研究揭示了与T1D相关的其他基因组区域。另一个值得注意的发现是在2015年，当时Onengut-Gumuscu等人比较了15种自身免疫性疾病的遗传谱，并证明T1D与其他以自身抗体发生为特征的疾病在遗传上相似。进一步的研究阐明了遗传变异对T1D风险的相对重要性，并确定了构成重要疾病等位基因的确切位置。

了解T1D的发展具有免疫成分为识别与该疾病相关的第一个基因指明了道路。

1978年：T1D动物模型

从1978年起，糖尿病动物模型被广泛报道并运用，BB大鼠和非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠是两种1型糖尿病动物模型，会自发地患上这种疾病。这些模型使研究1型糖尿病发病和进展的潜在机制以及治疗干预措施的发展成为可能。

T1D 动物模型促进了我们对疾病病理生理学的理解，并为进一步的临床试验做出试验性的探索。

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1978年：糖尿病并发症的开创性研究

到20世纪中叶，糖尿病与神经病变、视网膜病变和肾病等退行性疾病之间的联系已经确立。然而，直到1978年比利时医生Jean Pirart发布了30多年的开创性纵向研究发表后，才充分认识到这些并发症与血糖控制之间的确切关系。

在长达25年的研究中，总共对于4398名患者进行了大约21000次糖尿病相关检查数据，包括血液检查和神经血管评估此类检查。由于细致的方法和高水平的患者参与，Pirart的研究在规模和持续时间方面都是前所未有的。

通过该研究明确了糖尿病与并发症之间的明确关联，也提示了未来有望预防或降低并发症风险的前景和方向。

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1979年：人工合成人类胰岛素的诞生

在 1921 年发现胰岛素后，临床开始普遍使用动物胰岛素来控制糖尿病并挽救了许多生命。然而，动物胰岛素存在局限性，包括对葡萄糖水平的不稳定影响和过敏反应，两者都是由患者免疫系统产生胰岛素抗体造成的。

对动物来源的胰岛素的免疫原性的关注导致了对胰岛素生产替代方法的探索。1979年报告了第一代成功的全合成人胰岛素，仅3年后该产品就被FDA批准，为全世界数百万需要胰岛素的人提供了一种免疫原性较低的胰岛素形式。

全合成人胰岛素的产生是糖尿病领域的一大进步，也是医学生物技术的一个重要突破，为FDA批准更多的治疗性重组蛋白铺平了道路——迄今已超过100种。

1982年：发现自身抗体

到 1960 年代，各种证据都集中在T1D是一种自身免疫介导的疾病的观点上。

直到1982年鉴定了第一个自身抗原：谷氨酸脱羧酶 (GAD65) 的~64-kDa 异构体，取得了重大突破。尽管GAD65在胰岛β细胞和T1D发病机制中的作用仍然难以捉摸，但这些发现为测试仍在研究中的自身抗原特异性疗法以及目前使用的标准化胰岛自身抗体检测的开发提供了基础。

胰岛细胞抗体及其各种靶标的持续探索和发现，为1型糖尿病是一种自身免疫性疾病提供了证据，并刺激了疾病预防研究和开发至今仍在使用的抗体检测方法。

来源：Nature

1987年：肠促胰素效应

肠道在摄入营养物质后会产生刺激胰腺释放物质以调节血糖水平的想法最早出现在 20世纪初期，并且出现了“肠促胰岛素”这个名字。1960年代见证了刺激胰岛素分泌的肠道激素机制存在的正式证据——口服葡萄糖后的血浆胰岛素水平被证明高于静脉注射葡萄糖时观察到的水平，称为“肠促胰岛素效应”。

1987年，Habener 和 Holst的实验室确定肠道 GLP1(7-37) 作为胰腺胰岛素分泌的关键调节因子。这些研究为进一步探索 GLP1在葡萄糖稳态中的作用奠定了基础，最终导致了基于肠促胰岛素治疗2型糖尿病的疗法的发展。

1988年：胰岛素类似物

第一个胰岛素类似物于1988年发明，这种新发明的胰岛素类似物的吸收速度比此前的胰岛素形式快2-3倍，这使患者能够获得更接近于非糖尿病患者的胰岛素血浆曲线。

来源：Nature

1993年：血糖控制可预防糖尿病并发症

糖尿病的并发症包括导致大量发病率和死亡率的微血管、神经和大血管后遗症。1983年，糖尿病控制和并发症试验 (DCCT) 开始招募患者以检查是否采用强化治疗——使用外部泵或每天注射至少3次胰岛素，目标是实现血糖控制接近尽可能安全的非糖尿病范围——可以改T1D患者的预后。与当时的标准治疗(每天注射一到两次)相比，强化治疗使视网膜病变、神经病变和肾病的发生率降低了35%至>70%。1993年这些结果的发表标志着糖尿病管理的新时代，从此，强化治疗成为胰岛素依赖型糖尿病患者的新标准疗法。

1995年：减肥手术在T2D中的明确治疗作用

1995年发表的一项里程碑式的研究向世界介绍了减肥手术可以“治愈”T2D的观点，研究报告了一组接受减肥手术的肥胖患者的 2 型糖尿病显著缓解。在91%的肥胖症和非胰岛素依赖型糖尿病(现在更常见的是T2D)或葡萄糖耐量受损的患者中，胃旁路手术使葡萄糖、胰岛素和HbA1c水平恢复正常，并持续了几十年。这项突破性的研究至关重要，直到现在，减肥手术仍然是这种疾病最有效的治疗选择之一。

来源：Nature

1997年：健康生活方式对糖尿病的干预治疗有效

肥胖和超重是T2D发展的主要危险因素。在过去的半个世纪里，T2D患病率的激增与肥胖流行并行，这被认为是由与高热量食物的供应增加、身体活动减少和城市致胖环境的出现相关的生活方式的变化所驱动的。 1997年，第一个旨在通过健康饮食和运动的行为干预降低T2D发病率的大规模随机对照试验在中国大庆展开并公布了结果，该研究报告称，与安慰剂相比，糖耐量受损的个体在接受6年饮食和/或运动行为干预后，T2D的发生率显著降低。 该研究为在临床实践中通过对饮食和身体干预的支持预防和缓解T2D的证据提供了强有力的理由。

2000年：T2D的遗传学基础

2000年，发表了一项突破性的遗传关联研究，评估了16种先前确定的与T2D的遗传关联，证实PPARG是T2D的易感基因。到目前为止，该领域已经取得了长足进展，已经确定了550多个T2D风险信号。从这些遗传因素中获得的宝贵知识已被用于告知疾病机制和治疗学研究，并可能用于构成未来精准医学方法的基础。

2006年：糖尿病干细胞疗法

2006 年，D'Amour等人发表了一篇重要论文，报告了内分泌胰腺细胞的产生，这些细胞能够分泌胰岛素、胰高血糖素、生长抑素、胰腺多肽和生长素释放肽，以区分 hESC。这项里程碑式的研究首次报告了从体外分化的人类胚胎干细胞中产生了表达激素的内分泌胰腺细胞。研究表明移植产生胰岛素的胰腺β细胞，以补充T1D患者不断减少的胰腺β细胞数量，可能会提供最终的治疗方法，甚至治愈这种疾病。

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2014年：“人造胰腺”使患者重获新生

对患者来说是一个沉重的负担，需要不断监测他们的血糖、饮食和活动水平，以及精确计算安全降低血糖水平所需的胰岛素剂量，以避免危及生命的低血糖事件。

人工胰腺系统的第一次迭代，称为混合闭环系统，将 CGM 设备与胰岛素泵配对，并依靠算法来计算所需的胰岛素剂量。与全闭环系统不同，如果用户告知膳食和碳水化合物摄入量的算法，则混合系统的性能最佳。

2014 年发表的一篇论文首次展示了在成人和青少年T1D患者的自由生活条件下使用双激素闭环系统，在为期5天的干预期间对青少年和成人进行的试验表明，与对照组相比，平均血浆葡萄糖水平和低血糖时间持续降低。

来源：Nature

随着这些设备的不断发展，在真正自由生活的条件下进行更大规模、更长时间的试验，为闭环系统的安全性和可行性提供了保证。

2017年：控制血糖的肠促胰岛素药物

肠促胰岛素药物利用GLP1对胰岛素产生的影响来改善血糖控制。除了在治疗高血糖方面已证实的益处外，2017年发表的临床研究表明，GLP-1RA可促进体重减轻，并可改善T2D患者的心血管和肾脏结局。GLP-1RAs降低HbA1c和空腹血浆葡萄糖水平的能力证实了它们是有前途的抗高血糖药物，它们的额外代谢作用表明，它们的好处可能远远超出治疗T2D患者的范围。

2019年：关注糖尿病患者长期心血管和肾脏结局

2019年，发表了一项对SGLT-2is的三项主要试验进行的荟萃分析的结果，使用 SGLT2is治疗不仅有良好的降糖效果，且对于有动脉粥样硬化病史、心力衰竭病史或慢性肾病 (CKD)的结局有益。

新一代降糖药物所带来的出乎意料但又压倒性的临床益处给T2D管理带来了一场名副其实的革命，为患者和医生提供了更多选择，以减少与该疾病相关的慢性并发症的负担。

百年荣光，薪火相传

今天，糖尿病药物的发展不再只关注血糖水平。取而代之的是，他们正在为糖尿病患者解决一系列其他系统性健康问题，以至于这一新方法已成为监管机构药品审批程序的强制性规定。最新一代的药物已经证明了它们的有效性，不仅是因为它们大大减少了副作用，而且不可否认的是，住院人数越来越少，糖尿病相关心脏病的死亡率也越来越低。

在胰岛素的百年历史中，最突出的是一些最伟大的科学和医学头脑在对抗糖尿病的斗争中所表现出的不懈的决心和技巧。我们通过不断努力为我们的患者带来最新的治疗进展来做到这一点，从而继续承受着百年来的圣火，第一次点燃的是给那个患有糖尿病患者的胰岛素。

参考资料：https://www.nature.com/immersive/d42859-021-00002-5/index.html

编者按：本文转载自微信公众号：梅斯医学(ID：MedSci_cn)，作者：小毛