Cell Res | 2021年首秀！四川大学汪源/陈路/张燕首次揭示胶质母细胞瘤的发育轨迹

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胶质母细胞瘤（GBM）是一种不可治愈的高度异质性脑肿瘤，起源于诊断前数年的人类神经干/祖细胞（hNSCs / hNPC）。尽管为在大量和单细胞水平上鉴定hNSC和终末GBM付出了巨大的努力，但由于早期采样和临床前建模方面的技术困难，从hNSCs产生胶质瘤的新途径在很大程度上尚不清楚。

2021年1月4日，四川大学汪源，陈路及张燕共同通讯在Cell Research 在线发表题为”Sequential fate-switches in stem-like cells drive the tumorigenic trajectory from human neural stem cells to malignant glioma“的研究论文，该研究建立了两个高度渗透性的hNSC衍生的恶性神经胶质瘤模型，它们类似于人GBM的组织病理学和转录异质性。整合全基因组测序，批量和单细胞RNA-seq的时间序列分析，该研究重建了神经胶质瘤的发育轨迹，并确定了在肿瘤发生的所有阶段均存在持续的NSC样种群。

通过轨迹分析和谱系追踪，该研究显示肿瘤的进展主要是由NSC样细胞中的多步转录重编程和命运切换驱动的，它们依次产生恶性异质性并诱导肿瘤表型转变。该研究进一步发现了阶段特异性致癌级联反应，并且在候选基因中，在功能上验证了C1QL1是一种新的神经胶质瘤促进因子。重要的是，NSC样细胞中的神经原性向神经胶质细胞转换标志着以致癌性突变爆发为特征的早期阶段，在此期间短暂的AP-1抑制足以抑制神经胶质瘤的发生。总之，该研究结果揭示了先前被表征不足的分子动力学和决定从hNSC引发新胶质瘤发生的命运选择，并为GBM的潜在早期治疗/诊断提供了蓝图。

胶质母细胞瘤（GBM，世界卫生组织WHO IV级）是最常见，最具侵略性的原发性脑癌，中位生存期为15个月。GBM是分子特征最明确的癌症类型之一，人们认识到其极端的相互之间和肿瘤内异质性。GBM至少可分为Proneural，Classical和Mechychymal三种分子亚型。最近的单细胞分析进一步确定，GBM存在于不同的细胞状态，并包含异质的茎样亚群。尽管做出了这些努力，但GBM的预后在过去十年中仍未得到改善。

GBM预后不良的原因之一可能是诊断和治疗延迟。超过90％的GBM是原发性GBM，在诊断时是成熟的肿瘤，没有临床证据表明已存在较低级别的病变。然而，遗传证据推测它们可能起源于最初诊断前几年无法检测到的起源细胞。GBM的最可能起源细胞是脑室下区域（SVZ）的神经干/祖细胞（NSC / NPC）。但是，在长期的肿瘤形成过程中，从人NSC（hNSC）到异质GBM细胞的从头致瘤途径潜伏期仍是一个未知数，尚待确定是否有机会对GBM进行早期诊断和预防性治疗。

由于从头胶质瘤形成是整个肿瘤发展之前的一个过程，因此无法在由终末期肿瘤产生的成熟的临床前模型（例如肿瘤细胞系，肿瘤球或患者来源的异种移植模型）中进行研究。收集早期患者样本在技术上也具有挑战性。人类干细胞生物学和基因组编辑技术的最新进展为解决这个问题提供了新的工具，允许通过引入定义的起始突变直接对人类干细胞进行神经胶质瘤建模。最近的一项研究从人类诱导的多能干细胞建立了神经胶质瘤模型。对原发性肿瘤球，继发性肿瘤和继发性肿瘤球进行了纵向分析，并揭示了肿瘤细胞如何在体内和体外传代之间进化。

在这项研究中，该研究从基因组编辑的hNSCs中建立了两个原位恶性神经胶质瘤模型，这些模型具有94％–100％的外显率，在大细胞和单细胞水平上类似于人GBM的组织病理学特征和转录异质性。整合深度全外显子组测序（WES），单细胞RNA-seq（scRNA-seq）及多组学时间序列分析，该研究从hNSC重建了从头致瘤的轨迹。

该研究显示，肿瘤的进展主要是由持久性NSC样人群中的多步转录重编程驱动的，而其他基因改变似乎并未起主导作用。NSC样细胞表现出阶段特异性的命运转换和转录改变，以产生恶性异质性，导致肿瘤表型转变。在最上调的致癌候选物中，在功能上验证了C1QL1是一种新的神经胶质瘤促进因子。该研究进一步确定，NSC样细胞中的神经向胶质细胞转换标志着重要的早期阶段，其中包括致癌性改变（包括AP-1的上调）。在此阶段对AP-1的短暂抑制足以在体内阻止神经胶质瘤的发生，为针对神经胶质瘤的发展轨迹的潜在早期干预提供了概念证明。总之，该研究结果揭示了先前被表征不足的分子动力学和决定从hNSC引发新胶质瘤发生的命运选择，并为GBM的潜在早期治疗/诊断提供了蓝图。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-020-00451-z

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