最新研究：新冠病毒或已发生突变！演化出两个亚型，新型毒力更大，传播力更强

作者|科研酱 来源|科研大匠(ID：keyandajiang)

因为直接关系到新冠肺炎的防控和治疗，新型冠状病毒的起源和演变一直备受关注。

目前，有关新冠病毒是否来自华南海鲜市场，一直存在争议。2 月 19 日，中科院的一项研究表明：华南海鲜市场的新冠病毒来自其他地方，海鲜市场不是新冠发源地。

首次证实!华南海鲜市场不是病毒发源地!只是加速了传播，11月下旬或已开始人传人，12.8日和1月6日有2次大规模感染

然而，与病毒起源地相比，目前，可能更为重要的是一个问题是：SARS-CoV-2在人际间传播时，是否已经发生大量突变，以及这些突变对其传播和致病能力有何影响?

3月3日，中国科学院主办的National Science Review《国家科学评论》发表了一篇题为“On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2”《关于SARS-CoV-2的起源和持续进化》的研究论文，北京大学生命科学学院生物信息中心陆剑研究员与中国科学院上海巴斯德研究所崔杰研究员为这篇论文的共同通讯作者，研究通过对迄今最大规模的新冠病毒全基因组分子进化分析后发现：

新冠病毒或已发生突变，演化出L型(相对年轻)和S型(相对古老)两个亚型;

与常规推论相反的是，样本中更年轻的L型(70%)新冠病毒的感染比例远大于更古老的S型(30%)，作者推测:更年轻的L亚型毒力更大，传播力更强;

患者可同时感染L型和S型病毒(大多数还是一种);

相对年轻的L亚型在武汉暴发的早期阶段更为普遍，但由于强力的人为干预，L亚型的发生频率在2020年1月初后有所下降。

先前研究认为蝙蝠RaTG13和新冠病毒在全基因组核酸序列上只有4%的区别，对此，作者表示两者区别可能要比原来认识的大很多。

更年轻的L型病毒传播能力强 致病性更高

研究分析了公共数据库收集的来自2019年12月24日—2020年2月5日之间103个新冠病毒基因组数据。分析表明，这些病毒株一共存在149个突变位点，且多数突变在近期发生。

103个SARS-CoV-2基因组的无根系统发育树

进一步的研究发现：在这103个病毒株中，有101个属于两个亚型之一。具体而言，两个亚型的区别在于病毒RNA基因组的第28144位点，L型是T碱基(对应亮氨酸，Leu)，S型是C碱基(对应丝氨酸，Ser)。

两种类型的SARS-CoV-2在时间和空间分布上存在差异

通过与其他冠状病毒比较，作者发现S型新冠病毒与蝙蝠来源的冠状病毒在进化树上更接近，从而得出S型相对更古老的结论。

SARS-CoV-2病毒L型和S型的进化。基因组序列比对与7种最密切相关的病毒表明，S型最可能是SARS-CoV-2的古代版本。

对此，一个很自然的推论是：因有更多的时间在人群中传播，相对古老的S型新冠病毒应该产生更多的病毒株。

但研究人员却意外发现，基因组数据刚好相反，感染S型的比例占30%，反倒是相对年轻的L型新冠病毒的感染比例占70%，而且每个L型病毒株比S型携带了相对更多的新生突变。

图4。SARS-CoV-2病毒的单倍型分析。图4。SARS-CoV-2病毒的单倍型分析。

A:SARS-CoV-2病毒的单倍型网络。蓝色表示L类型，红色表示年代类型。橙色箭头表示L型是从S型进化而来的。注意在这里在研究中，我们用一个独特的ID标记每个样本，从地理位置开始，然后是病毒被分离的日期。每个ID都不包含病人的种族或民族的信息。浙江;云南;武汉;美国、;台湾,台湾;深圳;山东;四川;江西;江苏;杭州;广州,广州;广东佛山;重庆。

基于上述反常现象，作者推测：“L型病毒传播能力更强，或者在人体内复制更快，因此可能意味着其毒力也更大。”

作者还专门比较了1月7日前后S型和L型所占比例的变化，他们发现L型在病毒株中的比例下降，S型比例上升。

作者由此推测：“这可能因为中国采取了强有力的防疫措施，L型病毒的患者可能更容易表现出症状，因而更容易受到人工干预，从而使L型新冠病毒受到的负选择压力更大，感染的人数由此变少。”

患者可同时感染L型和S型病毒

此外，从绝大多数患者提取的病毒株的第8782位和28144位点均只显示C碱基或T碱基，也就是说，只感染了L型或S型中的一个病毒亚型。

然而，从曾经在确诊前、近期有过武汉旅行史的一位美国患者分离的病毒株，这两个位点均呈现了C和T的混合现象，也就是说，很有可能这位患者同时感染了L型和S型新冠病毒(但目前还无法排除新突变型的可能性)。

SARS-CoV-2病毒在人类患者中的异源性。

A.从一位居住在美国的病人身上分离出的病毒(usa_2020/01/21.a,GISAID ID: EPI_ISL_404253)的基因型为Y (C或T)，分别为8,782和28,144。最有可能的解释是这个病人同时感染了L型和S型。注意引用是L类型。B.病毒澳大利亚2020/01/28。从澳大利亚一名患者身上鉴定出的a (GISAID ID:EPI_ISL_407894)具有多个退化的核苷酸，最合理的解释是该患者至少感染了两种不同的SARS-CoV-2病毒株。

一位中科院从事生物信息分析方面研究工作的研究员接受采访时表示：“L型看起来是突变型，从这个亚型的两个突变密码子偏好性来看，更适合人，在湖北比较多;S型是野生型，感染能力似乎较弱，但在全球范围的分布更广。”但他同时表示，由于采用的基因测序技术不一致，也有可能导致得出的数据分析有偏差。

作者在文中强调，103个病毒株基因组数据量较少，后续工作需要扩大样本量，以验证这些结论或推测。

新冠病毒与蝙蝠的RaTG13的区别要比原来认识的大很多

遗传距离相当于人与黑猩猩区别的14倍

2020年1月23日，中科院武汉病毒所石正丽团队在预印本网站BioRxiv在线发表题为：Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin的研究论文。研究认为蝙蝠是最有可能的携带新冠病毒的野生动物。在整个基因组水平上，2019-nCoV与蝙蝠冠状病毒的同源性为96%;研究认为蝙蝠RaTG13和新冠病毒在全基因组核酸序列上只有4%的区别。

同源性96%!发现SARS元凶是蝙蝠的武汉病毒所石正丽团队研究表明：武汉新冠病毒最可能宿主还是蝙蝠

对此，本文作者认为，更有意义的比较方式是比较基因组上中性位点的差异。因为蛋白编码区的绝大部分位点的改变会引起氨基酸改变，与中性位点相比，改变氨基酸的突变通常受强烈的负选择，因此把基因组水平的不同序列混为一谈的分析会人为地使不同基因组的差异变小。

由此，研究者通过这一比较得出结论认为，新冠病毒与RaTG13的区别要比我们原来认识的大很多，遗传距离相当于人与黑猩猩区别的14倍。

作者还特别指出，论文的一个重要推论，即病毒不同亚型与其致病性的关系，本可通过把基因组数据和病例结合起来分析，从而加强证据等级。但因为种种原因，研究者无法得到患者资料，也无法得到更多基因组数据。

参考文献：

https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa036

编者按：本文转载自微信公众号：科研大匠(ID：keyandajiang)，作者：科研酱