全球多地发现新冠病毒变异：它变得更易传播更致命了吗？在研疫苗还有没有效？

近日，全球各地连连出现的新冠病毒变异吸引了众多人的目光。从越南、日本、印度到马来西亚……这么多变异的新冠病毒，是否意味着更多“超级传播者”的出现？它会不会变得更致命？在研疫苗还有用吗？

马来西亚出现超强变异毒株：传染性是原来10倍

马来西亚医药研究机构（IMR）日前初步检测证实，马来西亚首次检测到了一种新型冠状病毒的毒株，发现其传染性是原来的10倍。这种变异早些时候在世界其他地区出现，被称为D614G突变。马来西亚卫生总监诺希山表示，研究发现D614G突变拥有10倍更强的感染力，如果是经由“超级传播者”散播出去，更容易传染人。

印度发现73个新冠病毒毒株新变种

8月15日，印度报业托拉斯报道，印度当地研究人员在东部奥里萨邦发现了73个新冠病毒毒株的新型变种。据报道，作出这一研究结果的团队来自新德里的基因组与整合生物学研究所(CSIR-IGIB)以及奥里萨邦首府布巴内什瓦尔的医学研究所和SUM医院。研究团队对包括752个临床样本在内的1536个样本进行了测序，最终首次在印度报告了两个新的病毒谱系B.1.112和B.1.99。

日本发现具有新型基因序列的新冠病毒

9日，日本国立感染症研究所的最新研究也发现，6月以来在日本扩散的新冠病毒是一种经过变异、具有新型基因序列的新冠病毒。6月中旬起，以东京为中心出现了具有新型基因序列的新冠病毒，并向全国各地扩散。目前日本国内大量增加的确诊患者大都属于这种变异后新冠病毒的感染者。这一毒株在此前欧洲相关基因序列的新冠病毒基础上，进一步发生了6个碱基变异。

越南发现“漂洋过海”而来的新冠病毒新毒株

大约2周前，越南也发现新冠病毒新毒株，据越通社报道，越南沿海城市岘港及周边省份近期暴发的新冠肺炎疫情是由一种该国此前未经历过的，且已经发生变异的新冠病毒引发的，传播速度更快。越南研究人员推测新毒株来自海外，可能在6月或7月初进入越南，还有研究人员透露，新毒株曾出现在英国、爱尔兰和孟加拉国。

源起：一石激起千层浪的“D614G”突变株

尽管科学家发现了数千种突变或病毒遗传物质的变化，但到目前为止，只有一种（D614G）被选出可能改变其行为。现在，在全球多达97％的样本中都可以看到它。

今年5月初，美国洛斯阿拉莫斯国家实验室(Los Alamos National Laboratory)领导的多国研究团队发现一种新的新冠病毒毒株，被称作“D614G”突变株。该发现发表在biorxiv预印本上后很快吸引了众多关注，并且后续有多项研究对这类突变株进行了分析。

D614G指的是一种氨基酸的变异。在最早出现的新冠病毒刺突蛋白里，占据614号位置的是一个天冬氨酸（D）。而变异之后，这个位置变成了甘氨酸（G）。D614G很重要因为它是“峰值蛋白”突变。

研究表明，自2月中旬起，该新毒株就开始在欧洲扩散，并在3月发展为主要毒株。而且这种更具传染性的突变株已经“统治”（dominant）了美国和欧洲，而研发中的疫苗可能对它起不了足够的“抵御”作用。该研究同时指出，当时还没有迹象表明“D614G”会比原始毒株更具致命性。之后，D614G突变毒株成为全球科学家关注的焦点。

（图：GISAID提供的基于4,535个修剪的全基因组，制作出来的与新冠病毒形成比对的系统发育树）

之后，来自美国斯克里普斯研究所的研究人员又发现，这种在美国、英国和意大利造成大量死亡的突变毒株，其传染性几乎比原始毒株高10倍。而造成其传染性如此强的原因是因为“D614G”毒株表面的刺突蛋白比原始毒株多4-5倍。这种特性不仅使“D614G”毒株更具传染性，而且也使病毒更稳定、更有可塑性。

新冠病毒“善变”的特性

新冠病毒属于单链RNA（核糖核酸）病毒，其在宿主细胞内复制过程中由于RNA复制酶的保真性比较差，容易产生基因突变。此前，不少研究就对其“狡猾性”和“善变性”进行过跟踪和报道：

今年6月末，来自广州呼吸疾病国家重点实验室和上海公共卫生临床中心的研究人员在生物预印本平台BioRxiv上发表的一篇未经同行评审的论文中称，SARS-CoV-2(新冠病毒)至少已经发生6次重大突变，传播时间可能比预期更长，且毒株传染性和“免疫逃逸”能力增强。

不过，与大多数研究相反，也有一些研究表示，并无证据表明新冠病毒突变更具传染性，大多数常见突变是中性的。一项由伦敦大学学院领导的研究对来自75个国家的1.5万多名新冠肺炎患者的病毒基因组分析得出了这一结论。

就在本月初发表的一个论文中，博洛尼亚大学（the University of Bologna）的研究人员对48,635个病毒基因组进行了分析，并从新冠病毒中分离出至少6个不同的毒株（GH/GR/V/S/O/L）。他们表示，尽管病毒发生了变异，但几乎没有变化：每个样本大约有7个突变。普通流感的变异性率则达到了新冠病毒变异率的两倍多。研究还显示，目前G株占主导，L型和V型正在逐渐消失。

它变得更具传染性、更容易传播吗？

新冠病毒仍在全球范围内继续传播，在这一过程中它也有可能发生不同的变异。

新冠病毒“善变”的特性，以及其对多个人体“靶标”的攻击，让它变得更加不可捉摸。问题是：从传播、疾病严重程度、治疗和疫苗的角度来看，D614G等新冠病毒变体会给现实生活带来什么影响？这会使病毒在人体内更具传染性或致死性吗？

与流感等病毒相比，SARS-CoV-2这种冠状病毒实际上变化非常缓慢。人口中的自然免疫力相对较低，没有疫苗，就几乎没有有效的治疗方法。所以，现在新冠病毒本身还是比较猖獗和“放飞自我”的。

这种优势是否是赋予病毒某些优势的突变，还是仅仅是偶然？

现在，越来越多的病毒学家（也许是绝大多数）相信，正如谢菲尔德大学的Suchhan de Silva博士所解释的那样，有足够的数据表明这种病毒相较其早期版本，具有“选择性优势”（进化优势）。

他说，尽管仍然没有足够的证据表明人们“更容易传播”，但他确信这“不是中性的”。

佛罗里达斯克里普斯大学的Hyeryun Choe和Michael Farzan教授说，在实验室条件下进行研究时，突变病毒比没有突变的病毒更容易进入人体细胞。病毒用来锁定人细胞的刺突蛋白的变化似乎使其能够“更好地结合在一起并更有效地发挥作用”。Michael Farzan教授称，这些病毒的刺突蛋白在某种意义上是不同的，“但不证明具有更大的可传播性”。

但是，即使涉及到可传播性，病毒载量也仅表明病毒在一个人中的传播程度。它并不一定说明它在感染他人方面有多好。

在7月《细胞》（Cell）杂志上发表的一项研究中，美国洛斯阿拉莫斯国家实验室的知名计算生物学家和种群遗传学家贝特·科伯（Bette Korber）博士团队分析了英国999例患者的新冠病毒序列。结果显示，与D614相比，感染G614变体的患者具有更高的病毒载量。对实验室培养皿中的人类细胞培养结果表明，G614变体显示出比D614更高的感染力。贝特·科伯（Bette Korber）教授说，目前还没有达成共识，但是这种突变增加了患者病毒载量的想法“随着越来越多的争议越来越少”。

世卫组织中国合作中心在《细胞》（Cell）杂志上发表的另一项研究证明了这一点。研究作者写道：“这种显性的（G614）菌株可以有效感染所测试的四种细胞系，其感染力比原始的武汉-1菌株高10倍。”

耶鲁大学公共卫生学院微生物疾病流行病学助理教授内森·格鲁夫（Nathan D. Grubaugh）也参与了在7月份发表于《细胞》（Cell）杂志上的一项研究，他的同事指出，这些研究表明但没有证明变异增加了病毒的传播能力。“病毒脱落或RNA增加不能反映病毒的传播能力。”另外，大多数人的传播都发生在症状前期，而该研究检查了患者在症状期的情况。但细胞培养的这些实验结果不一定能转化照搬到人类身上。D614G突变（或G614变体）是否增强病毒传播？ Grubaugh等人表示，科学还没有结论。

近期发表在《分子生物学与进化》（Molecular Biology and Evolution）杂志上的一项研究指出，新冠病毒的突变过程可能不是随机的，而是人体诱导并使其发生了突变，以作为降解该病毒的防御机制的一部分。该项目的科学家从全世界所有测序工作中评估了15,000多个病毒基因组，并鉴定了6,000多个突变。他们研究了构成病毒遗传密码的四个基本分子——腺嘌呤（A），胞嘧啶（C），尿嘧啶（U）和鸟嘌呤（G）——的序列产生了多少突变。

病毒变得更致命了吗？

虽然病毒出现了变异，但目前专家认为，这些变异暂不会增加新冠病毒的危险性和致命性。

贝特·科伯（Bette Korber）博士团队发现感染了G614变体的患者病毒载量增加，但与疾病严重程度无明显关联。另外两个预印本（一个正在调查来自西雅图的175名Covid-19患者，另一名正在调查来自芝加哥的88名患者）也没有发现G614变异与临床结果之间有任何关系。

分子模型发现，G614变种规避了宿主的免疫反应，这可能会使疫苗设计复杂化。G614变体可能更具感染性，但却没有D614那么具有致命性。

但D614G突变与各国的病死率似乎密切相关。纽约大学（NYU）Langone Health的研究人员发现，G614患病率较高的国家的病死率（CFR）高。考虑到上面讨论的研究，这一发现可能不再成立。原因可能是G614的毒性降低，或未经调整的混杂变量。后者更有可能是因为，正如研究作者所承认的那样，国家在测试、死亡病例报告或社会疏远做法方面可能有所不同。

新冠治疗会变得更具挑战性吗？

上面介绍的发表在《细胞》（Cell）上的三项队列研究，均未发现G614变异对住院结果有重大影响。尽管这些研究在分析中并未控制治疗类型，但至少已发表的Korber等人的研究发现——老年和男性会增加患严重Covid-19的风险。

考虑到存在基本危险因素，研究中使用的治疗方法与其他医院应该没有任何不同。唯一需要关注的是抑制病毒刺突蛋白的疗法。Grubaugh教授和其他一些专家警告称，由于G614变体比D614更有效地感染细胞，因此细胞进入抑制剂的作用可能不那么好。但是其他不依赖于抑制病毒刺突蛋白的药物（例如地塞米松、Medrol、瑞德西韦等）的疗效应保持不变。

如果确实更难以治疗G614变体带来的症状，则随着G614变体的全球患病率增加，病死率（CFR）将随着时间的流逝而增加。但是，如果有的话，Covid-19的CFR也只会保持不变或下降——约为1％。

还有专家指出，新冠病毒的变异可能具有一定地域性，各个地区的流行株可能存在不同的突变。这种地域性与人种的遗传背景有关，所以在一些地区出现的新型变种，在其他地区流行的可能性不大。

疫苗开发变得更具挑战性吗？

随着具有不同生物学特性的新的SARS-CoV-2变体的出现，人们担心对于不同的变体需要不同的疫苗。但研究人员们表示，尽管D614G突变发生在病毒刺突蛋白中，它却不会改变刺突蛋白尖端的受体结合结构域（RBD）。 RBD与人细胞上的ACE2受体结合；它也是免疫系统的主要目标。本质上，D614G突变会改变刺突蛋白，但不会改变关键的RBD免疫原性部分。

（新冠病毒内部结构示意图）

但是，不可否认的是D614G突变会在刺突蛋白结构中产生较小的变化。此突变可能使刺突蛋白更有效地结合ACE2受体。这一理论得到了最近的预印本的支持（最近的预印本由Korber博士撰写），该预印本使用结构建模方法表明D614G突变使刺突蛋白保持在“具有感染能力（开放）状态”。

Grubaugh教授和其他人保证：“尽管这些变化中的任何一种都可以改变传染性，但它不可能大大改变RBD表位的免疫原性……”他们的评论还引用了三项研究，表明由天然D614和G614感染构建的抗体可以交叉中和——这意味着针对D614制备的抗体可以对G614起作用，反之亦然。Grubaugh等人说：“因此，D614G突变不太可能对目前正在开发的疫苗的功效产生重大影响，其中一些疫苗专门针对RBD。”

本质上，D614G突变会改变刺突蛋白，但不会改变关键的RBD免疫原性部分。此突变可能使刺突蛋白更有效地结合ACE2受体。因此，新冠病毒基因突变如果没有造成编码蛋白的序列改变，就不会影响蛋白质诱导免疫，疫苗对突变病毒仍然是有效的。

此外，中国卫生组织的研究表明，G614变异株仍然易于被从感染患者中分离出的抗体所中和：“发现RBD外部的氨基酸变化（D614G）更具传染性，但没有证据表明对中和抗体有抗性。”

最后，我们应该考虑G614和D614变体的相对患病率。现在，全球几乎所有流通的SARS-CoV-2都是G614变体。因此，似乎确实没有理由开发多种针对性不同疫苗。

“公众其实不必对新冠病毒的变异感到恐慌，这些变异造成目前研发疫苗失败的可能性是比较小的。”上海交大医学院上海市免疫学研究所教授、上海市免疫学会副理事长王颖王颖也表示称。

疫苗是战胜新冠肺炎疫情的“杀手锏”，近期各国已经在这一方面迎来了一系列进展。全病毒灭活疫苗、基因工程亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗，以及核酸疫苗都有了突破性的成果。

面对不断出现的新冠病毒变异研究结果，只需理性辩证地去看待就好。关注新冠病毒变异的进展，探究这些基因突变的生物学意义，研发出更有效的疫苗和药物，还是非常重要的。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

参考资料：https://www.india.com/viral/new-coronavirus-strain-d614g-detected-in-malaysia-said-to-be-10-times-more-infectious-4114067/

https://t.qianzhan.com/caijing/detail/200817-da94786a.html

https://scitechdaily.com/the-six-strains-of-sars-cov-2-despite-its-mutations-the-virus-shows-little-variability/

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.29.069054v1.full.pdf

https://www.nst.com.my/news/nation/2020/08/617159/d614g-mutation-no-reason-sound-alarm-say-experts

https://medium.com/microbial-instincts/what-the-d614g-mutation-means-for-covid-19-spread-fatality-treatment-and-vaccine-7dda1c066f0d

https://www.abc.net.au/news/health/2020-08-15/coronavirus-new-strains-mutation-vaccine-headlines/12519576

https://www.bbc.com/news/health-53325771