《科学》突破性研究：多种癌细胞利用DNA复制出错产生耐药性

6月5日，发表在《科学》杂志上的一项突破性研究显示，癌细胞可以打开容易出错的DNA复制途径，以适应癌症治疗。细菌使用同样的过程，称为压力诱变，以发展抗生素耐药性。

人体细胞不断分裂，每次都需要高精度复制30亿个字母的DNA代码，以保证细胞存活。研究人员发现，对于癌症来说，情况并非如此。

由加文医学研究所教授大卫·托马斯(David Thomas)领导的一个研究小组展示了多种癌症，包括黑色素瘤、胰腺癌、肉瘤和乳腺癌，在接受癌症治疗时，在复制DNA时产生大量错误，从而导致耐药性。

“对治疗的抗药性可以说是晚期癌症患者面临的主要问题，对他们来说，即使是有效的治疗最终也会失败。我们已经发现了一种基本的生存策略，癌细胞会利用它产生耐药性，这也为我们提供了新的可能的治疗策略。”

抵制癌症治疗

每年都有数十万癌症患者受到癌症治疗耐药性的影响，即使是最先进的治疗也会导致毁灭性的健康后果。

研究人员早就知道，癌细胞会积累基因变异，使它们有可能逃避治疗。但这是如何发生的，以及这一过程是否能改善癌症的治疗，一直都是未知数。

这项研究的作者通过分析癌症患者接受靶向治疗前后的活检样本，开始调查治疗耐药性的潜在驱动因素。靶向疗法通过干扰肿瘤生长所需的分子来阻止癌症的生长，这是多种癌症的常见疗法。

他们惊奇地发现，接受靶向治疗的病人的癌细胞比治疗前的样本显示出更高水平的DNA损伤——即使这些治疗没有直接损伤DNA。此外，研究人员使用全基因组测序来分析治疗如何导致癌症基因组的加速进化。

第一作者Arcadi Cipponi博士说:“我们的实验表明，接受靶向治疗的癌细胞会经历一种叫做压力诱变的过程——它们产生随机基因变异的几率比没有接受抗癌药物的癌细胞要高得多。”

“这个过程是古老的单细胞生物，比如细菌，当它们在环境中遇到压力时，使用相同的过程来进化。”

癌症的两步抵抗策略

为了查明应激诱导的人类癌细胞突变的潜在机制，研究人员进行了大规模的筛选，以使癌细胞中的每个基因单独沉默，以确定导致耐药性的具体途径。

当他们使MTOR-a压力传感器蛋白的基因沉默时，发现癌细胞停止生长，但矛盾的是，在癌症治疗中加速了进化。

“MTOR是一种传感器蛋白，它可以告诉正常细胞停止生长，因为环境中存在压力。但是我们发现，在癌症治疗的存在下，MTOR信号使癌细胞改变了参与DNA修复和复制的基因的表达，例如，从高保真聚合酶，复制DNA的酶，转移到容易出错的聚合酶的生产。”Cipponi博士说。“这导致了更多的基因变异，最终助长了对治疗的耐药性。”

向低保真度DNA修复和复制的转变是暂时的——一旦癌细胞获得了对癌症治疗的耐药性，它们就会重新激活高保真度通路。

“基因组不稳定本身可能对细胞有害——这就是为什么我们的一些化疗和放射治疗起作用。我们发现，一旦癌细胞对治疗产生了耐药性，它们就会切换回高保真度的DNA聚合酶，以确保进化出对治疗产生耐药性的细胞能够存活下来。”Cipponi博士解释说。

癌症治疗的新方法

研究人员说，将传统的靶向癌症治疗与靶向DNA修复机制的药物相结合，可能会导致更有效的治疗策略。

作为原理证明，研究人员在胰腺癌小鼠模型上测试了这种药物组合。通过将palbociclib和rucaparib(一种选择性靶向DNA修复受损细胞的药物)联合使用，与单独使用palbociclib相比，它们能够在30天内减少近60%的癌症生长。

Thomas教授说:“我们的发现开辟了一种新的潜在策略，既可以防止压力诱发的癌症突变，也可以更有效地治疗已经产生耐药性的癌症。” 

译/前瞻经济学人APP资讯组

原文来源：

https://medicalxpress.com/news/2020-06-revealed-cancer-resistance-treatment.html

https://science.sciencemag.org/content/368/6495/1127