重大进展！陆军军医大学董世武/许建中发现凋亡小体在骨重塑，骨吸收和形成的关键作用

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骨重塑通过骨吸收和形成而精确地协调。凋亡的破骨细胞产生大量的凋亡小体（AB），标志着骨吸收阶段的结束，而破骨细胞衍生的AB的功能仍然未知。

2021年1月11日，陆军军医大学Dou Ce，董世武及许建中共同通讯在Bone Research （IF=11.51） 在线发表题为“Osteoclast-derived apoptotic bodies couple bone resorption and formation in bone remodeling”的研究论文，该研究确定了来自破骨细胞的ABs在不同分化阶段的分子特征，并研究了它们的相应功能。从凋亡的骨髓巨噬细胞，破骨细胞和星形孢菌素诱导的成熟破骨细胞中分离出AB。用液相色谱-串联质谱进行蛋白质组学特征分析表明，不同AB之间的蛋白质载量存在显著差异。

进一步的生物信息学分析表明，AB的蛋白质组学特征与其亲代细胞高度相似。在功能上，pOC-AB通过其PDGF-BB货物在鼠骨缺损模型中诱导内皮祖细胞分化并增加CD31hiEmcnhi内皮细胞形成。mOC-ABs诱导间充质干细胞的成骨分化，并通过RANKL反向信号促进成骨。总之，该研究绘制了由破骨细胞衍生的AB的详细蛋白质组学图谱，并显示了其潜在的生物学作用在骨重塑过程中对骨形成与吸收的耦合至关重要。

每天有数十亿个细胞经历凋亡，以维持人体的生理稳态。在细胞凋亡的后期，凋亡细胞的细胞核和细胞质被压紧并分解成亚细胞膜结合的细胞外囊泡（EVs），称为凋亡小体（ABs）。作为EV的子集，AB（1-5 µm）比外泌体（100-200 nm）或微囊泡（MVs）（100-1–000 nm）大得多，并且仅由凋亡细胞产生。诸如内质网，核内含物和线粒体之类的细胞器组装成AB的过程被认为是随机过程。因此，AB可能包含各种物质，例如蛋白质，脂质和RNA。

已发现几种自身抗原，例如补体蛋白（C1QC和C3B）和组蛋白家族成员（尤其是组蛋白2B和组蛋白3）在AB中含量丰富，因此通常被认为是将AB与其他细胞外囊泡亚型区分开的标记。越来越多的证据通过调节受体细胞来支持ABs参与生物事件，包括炎症，自身免疫和癌症。这些发现证明AB不仅是细胞碎片，而且还参与细胞间串扰。但是，尚缺乏揭示AB货物精确组成的研究，而AB生物学作用的详细机制仍是未知的。

破骨细胞是骨吸收细胞，在骨重塑和新陈代谢中起重要作用。巨噬细胞祖细胞被两个关键因子（核因子κB配体的受体激活剂（RANKL）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF））激活，分化为单核破骨细胞（pOC），多个pOC进一步融合从而分化为多核成熟的破骨细胞（mOCs）。尽管两者都称为破骨细胞，但pOC和mOC的功能却大不相同。 

pOC通常不表现出明显的骨吸收功能，但可以分泌合成代谢的细胞因子，该蛋白介导与内皮祖细胞（EPC）的细胞间串扰，从而通过释放PDGF-BB促进血管生成。另一方面，mOC除了具有骨吸收活性外，还具有通过RANKL反向信号促进成骨的强大功效。pOC和mOC具有独特的转录组和小的RNA特征。

在体内，破骨细胞的寿命相对较短，仅在细胞凋亡前几周。在骨重塑过程中，破骨细胞在骨吸收阶段结束时发生凋亡，并产生大量的AB。此事件之后，成骨细胞进入吸收空间，表明开始了骨形成阶段。以前的发现集中在破骨细胞与成骨细胞通过释放细胞因子，分泌蛋白和外泌体而结合的过程。但是，破骨细胞衍生的AB对其环境和细胞偶联的影响尚不清楚。

在这里，该研究在破骨细胞衍生的AB中绘制了整个蛋白质组的特征图。通过生物信息学分析，显示了不同AB之间明显的蛋白质运输差异，并揭示了相应的蛋白质组学特征。这些细胞的整个蛋白质组与各个亲代细胞的蛋白质组的比较显示出高度的特征相似性。通过体外和体内实验在功能水平上进一步证实了这种相似性。总之，该研究绘制了由破骨细胞衍生的AB的详细蛋白质组学图谱，并显示了其潜在的生物学作用在骨重塑过程中对骨形成与吸收的耦合至关重要。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41413-020-00121-1

编者按：本文转载自微信公众号：iNature(ID：Plant_ihuman)，作者：枫叶