除了张定宇，我国还有20万人被渐冻症禁锢，渐冻症的治疗方向究竟在哪里？

作者|生物世界  来源|学术观察（ID：gh_7759ccd6957e）

9月8日上午，全国抗击新冠肺炎疫情表彰大会在北京人民大会堂举行，因罹患渐冻症而步履蹒跚的“人民英雄”张定宇让屏幕前的大家为之心疼。张定宇曾介绍自己的病情：“我是一个渐冻症患者，双腿已经开始萎缩，全身慢慢都会失去知觉。”

渐冻症，又称肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，简称ALS），是世界卫生组织（WHO）认定的五大绝症之一，是一种累及上/下运动神经元及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的，一种慢性、进行性变性疾病，常表现为上/下运动神经元合并受损所致的进行性加重的肌无力、肌萎缩和肌束颤动等。著名物理学家霍金就是渐冻症患者，并因渐冻症于2018年3月14日去世。

渐冻症是最常见的一种运动神经元病，我国大约有20万渐冻症患者，大多数为散发，少数为家族性，发病年龄大多为30-60岁之间，男性多于女性。渐冻症目前无特异性治疗药物，治疗主要为改善患者生活质量从而延缓病情发展。

本文将介绍关于渐冻症的一些最新研究进展。分别涉及基因治疗、肠道菌群、发病机制以及临床试验等。

AAV基因治疗渐冻症

2019年12月23日，国际顶级医学期刊 Nature Medicine 杂志发表了加州大学圣地亚哥分校的一篇题为：Spinal subpial delivery of AAV9 enables widespread gene silencing and blocks motoneuron degeneration in ALS 的研究论文【1】。

该研究表明，在颈部和腰部脊髓一次性注射AAV9型病毒，通过沉默SOD1基因，可有效预防或阻止运动神经元退化，从而预防或治疗渐冻症。

渐冻症的全部病因至今仍不完全清楚，仅20%的病例可能与遗传及基因缺陷有关，其他则与环境因素有关。近年来，有研究表明家族性ALS是由SOD1（超歧化物氧化酶1）基因突变造成的，因而病毒介导的shRNA基因沉默是治疗遗传性神经退行性疾病的一种十分有前景的方法。

研究团队发明了一种新型基因沉默载体传递技术——SP技术。他们成功在在成年小鼠、猪和非人类灵长类动物中证明，SP-AAV9注射可对脊髓和大脑运动中枢的大多数或所有细胞产生均匀的传递。

研究团队进一步证明在发病前或发病后渐冻症成年小鼠模型中，在颈部和腰部脊髓一次性注射AAV9-shRNA-SOD1基因沉默载体，可以有效预防或阻止运动神经元的退化，从而预防或治疗渐冻症。

这项研究开发的新型基因沉默载体递送技术，并有望通过AAV9-shRNA-SOD1基因沉默载体治疗家族遗传性渐冻症，为广大渐冻症患者带来福音。

肠道菌群可改善渐冻症症状

2019年7月22日，国际顶尖学术期刊 Nature 杂志发表了德国和以色列学者的题为：Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice 的研究论文【2】。

肌萎缩侧索硬化症（ALS），俗称渐冻症，是一种神经退行性疾病，渐冻症的临床表现可能受未知环境因素的影响。

在这项研究中，研究人员使用了渐冻症小鼠模型，研究发现了几种与渐冻症严重程度相关的集中肠道细菌，其中 Akkermansia muciniphila（AM菌）随渐冻症的进展而减少。

研究人员向渐冻症小鼠施用AM菌，发现AM菌相关烟酰胺在中枢神经系统中积累，并观察到渐冻症小鼠中的运动症状和脊髓基因表达的改善。该研究表明，肠道菌群及其代谢产物很可能在渐冻症有潜在作用。

渐冻症患者高发自身免疫病的原因

2020年8月19日，国际顶尖学术期刊 Nature 杂志发表了美国席德西奈医疗中心的题为：C9orf72 in myeloid cells suppresses STING-induced inflammation 的研究论文【3】。

渐冻症（ALS）和额颞叶性痴呆（FTD）均为神经退行性疾病，二者在临床表现、病理和遗传起源方面有所重叠。此外，这两种疾病的患者出现自身免疫疾病的比例很高，而这种现象还没有合理的解释。

之前的研究已经表明，C9orf72基因中六核苷酸重复序列（GGGGCC）的扩增是家族性ALS和FTD的最常见原因。

该研究表明，C9orf72基因突变的ALS/FTD患者的免疫表型发生了改变，因为他们降低的C9orf72水平无法抑制STING诱导I型干扰素介导的炎症。使用STING小分子抑制剂可降低这些ALS/FTD患者自身免疫的风险。

总的来说，研究团队首次证实了C9orf72参与调节免疫功能，揭示了C9orf72突变的ALS和FTD患者易出现自身免疫性疾病的原因。也为降低这些患者自身免疫风险提出了新方法。

治疗渐冻症的临床试验

2020年9月3日，国际四大医学期刊之首的新英格兰医学期刊 NEJM 发表了哈佛医学院的题为：Trial of Sodium Phenylbutyrate–Taurursodiol for Amyotrophic Lateral Sclerosis 的临床试验论文【4】。

之前的研究已经表明，苯丁酸钠和牛磺二醇可减少神经元死亡，但尚不清楚这两种化合物治疗渐冻症的疗效和安全性。

在这项多中心、随机、双盲的2期临床试验中，将137名已出现症状的渐冻症患者分为两组，89名接受苯丁酸钠-牛磺二醇治疗，48名接受安慰剂治疗。

主要结局是24周内肌萎缩侧索硬化功能评分量表（ALSFRS-R；范围0-48，分数越高表示功能越好）的总分下降率。实验结果表明，采用苯丁酸钠-牛磺二醇治疗ALS患者24周，ALSFRS评分下降慢于安慰剂组。有必要进行更大范围和规模的试验来进一步评估其疗效和安全性。

2014年，美国波士顿学院前棒球选手，渐冻症患者 Pete Frates 为给渐冻症研究筹款而发起的冰桶挑战火遍全球，比尔盖茨、扎克伯格、马斯克等人纷纷接受挑战并捐款。冰桶挑战让渐冻症这种罕见病为广大群众知晓。

2018年3月14日，罹患渐冻症40多年的物理学家霍金去世，让渐冻症再次被关注。实际上80%的渐冻症患者活不过5年，与渐冻症斗争了40年的霍金绝对是奇迹般的存在。

到目前为止，只有两种药物被批准用于渐冻症治疗，分别是1995年获得FDA批准的利鲁唑和2017年获批的依达拉奉，然而这些药物只能在一定程度上延缓病程，往往只有几个月效果。

作为一种罕见病的渐冻症，发病率只有1-2/100000，然而，我国人口基数庞大，按发病率估计，我国大约有20万渐冻症患者，由于没有特效药，这些患者只能每天看着自己滑向无法抗拒的死亡。

本公众号将持续关注并带来渐冻症等罕见病的研究进展，我们一起期待医学进步带来的更多奇迹。

论文链接：

1、https://www.nature.com/articles/s41591-019-0674-1

2、https://www.nature.com/articles/s41586-019-1443-5

3、https://www.nature.com/articles/s41586-020-2625-x

4、https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1916945

编者按：本文转载自微信公众号：学术观察（ID：gh_7759ccd6957e）