Science：促进精子成熟，保证精子活力的重要蛋白被发现，男性不育诊疗迎来新突破

（图片来源：摄图网）

作者|nagashi  来源|BioWorld(ID：ibioworld)

导读：不孕不育现象已成为当代社会一个不可忽视的难题之一。近日，估计顶尖学术期刊 Science 杂志上一项研究发现了一种名为NELL2的新蛋白，可以促进精子成熟并触发它们的活力，这为男性不育的诊断和治疗提供了新的研究基础。

孩子是爱情和婚姻的结晶，是亲情的纽带。实际上，对于大多数家庭而言，生儿育女是极为重要的，这不仅是自身血脉和基因的延续，更是人生意义的诠释之一。

然而，近年来，受到复杂因素影响，越来越多的人陷入了“生育危机”，患上不孕不育症的人也越来越多。在这之中，男性不育率的上升是一个不可忽视的社会难题。

近日，美国贝勒医学院和日本大阪大学的联合研究团队在国际顶尖学术期刊 Science 杂志上发表题为：NELL2-mediatedlumicrine signaling through OVCH2 is required for male fertility 的研究论文。

该研究发现了一种新的睾丸腔蛋白——NELL2，它能在附睾中触发一系列事件，促进精子成熟，并确保每一枚精子都保持活性。

众所周知，精子是在睾丸中产生的，但值得注意的是，睾丸中的精子并未成熟，不具有受精活性。附睾(Epididymis)是一根长而弯曲的管子，一面连接着睾丸，一面连接着输精管，研究表明，附睾为精子的成熟和储存提供了合适的环境，并保持精子的受精活性。

对此，许多科学家推测睾丸可以分泌一系列的蛋白或小分子物质(lumicrine信号通路)到附睾中，从而促进精子成熟并保持其活性。

在这项研究中，研究人员发现了一种结合ROS1的睾丸分泌因子，它对附睾头起始段(IS)的分化和男性生育能力是不可或缺的。

研究的主要领导者 Martin Matzuk 教授表示：“目前为止，lumicrine信号通路的相关蛋白仍然是难以捉摸的。虽然我们知道在附睾初始节段表达的酪氨酸激酶ROS1对其分化十分必要，但调节初始节段分化和精子成熟的睾丸因子仍未被认知。”

研究人员发现睾丸生殖细胞分泌的表皮生长因子样蛋白——神经表皮生长因子样2 (NELL2)，可以特异性结合孤儿受体酪氨酸激酶——c-ros致癌基因1(ROS1)，并介导附睾头起始段的分化。

紧接着，研究团队利用基因编辑技术构建了NELL2基因敲除小鼠，他们发现，这些小鼠睾丸中精子发生正常，但在附睾中的分化表现差，这一情况类似于ROS1敲除小鼠。更重要的是，NELL2敲除和ROS1敲除小鼠的精子都不能进入输卵管或使卵子受精。

进一步的研究表明，附睾头起始段特异性的分泌蛋白酶——OVCH2和ADAM28在附睾头起始段成熟时表达，OVCH2参与精子表面蛋白ADAM3的加工，而ADAM3对精子受精活性是至关重要的。

简而言之，NELL2可以结合ROS1，ROS1的激活介导附睾头起始段的正常成熟分化，而后者的成熟分化才能分泌OVCH2参与精子表面蛋白ADAM3的加工，ADAM3使得精子具有受精能力。

因此，此项研究阐明了精子由睾丸到附睾的成熟过程中的lumicrine信号通路——NELL2-ROS1-OVCH2-ADAM3，证实这一通路对男性精子的成熟和受精活性至关重要。与此同时，这项研究还为男性不育的诊断和治疗提供了新的理论基础。

论文链接：https://science.sciencemag.org/content/368/6495/1132

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