科学家利用基因编辑改造抗生素,有望阻止耐药性机制

Emma Chou

环境中的微生物,例如土壤中的细菌,已经进化出非核糖体肽合成酶(NRPS),这些酶是氨基酸的构建块组装成的肽产物,这些肽产物通常具有非常有效的抗生素活性。当今临床上使用的许多治疗上最重要的抗生素都源自这些NRPS酶(例如青霉素、万古霉素和达托霉素)。

不幸的是,如今人体内出现了对这些现有抗生素药物都具有抗性的致命病原体。其中一种解决方案可能是创造具有改进特性的新抗生素,可以规避病原体的耐药机制。然而,非核糖体肽抗生素的结构非常复杂,通过常规化学方法生产起来既困难又昂贵。

为了解决这个问题,曼彻斯特团队使用基因编辑来设计NRPS酶,交换识别不同氨基酸构建块的域,从而产生可以提供新肽产品的新装配线。这种操纵细菌中关键装配线酶的新方法,这可能为新一代抗生素治疗铺平道路。

重新设计生物合成装配线,包括非核糖体肽合成酶(NRPS)和相关的巨合成酶,是获得新抗生素和其他生物活性天然产物的有力途径。

研究中描述了如何利用CRISPR-Cas9基因编辑来快速设计自然界中复杂的巨型合成酶装配线,即传递脂肽抗生素enduracidin的2.0 MDa NRPS酶。基因编辑用于交换NRPS内的子域,改变底物选择性,因此10个新的脂肽变体产量良好。

相比之下,试图使用传统的同源重组介导的基因敲除和互补方法来设计相同NRPS,结果只得到了微量的新内切酶变体。这项研究除了在enduracidin NRPS内交换子域外,还成功利用了来自不同细菌来源的一系列NRPS酶的子域。     

题为Gene editing enables rapid engineering of complex antibiotic assembly lines的相关研究论文发表在《自然-通讯》上。

前瞻经济学人APP资讯组

论文原文:

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27139-1

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