起效更快、副作用更小的新型抗抑郁药不再遥远!《自然》揭示快速抗抑郁药氯胺酮的作用机制

胡慕子

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在“全员网抑云”泛滥的时代,我们可能从来没有了解过真正的抑郁群体。

数据显示,抑郁症影响着全球3亿多人口,正在成为仅次于癌症的人类第二大杀手。

对于患有严重抑郁、精神衰弱并威胁到生命安全的病人来说,抗抑郁药物是必不可少的。

传统的抗抑郁药多数作用于单胺能神经系统,需要持续用药数周甚至数月后才能起效,并且对三分之一的难治性抑郁症患者没有治疗效果。

氯胺酮作为能快速起效的新型抗抑郁药,一剂亚麻醉剂量的用药几小时内就能显著改善患者的情绪低落,自我评价低等负面症状,甚至减弱患者自杀意念,尤其对难治性抑郁症有治疗效果,是抗抑郁领域近几十年来最重要的发现。

但氯胺酮也有缺陷,它会造成分离性幻觉、成瘾等副作用,极大地限制了它的临床应用。

因此,解析氯胺酮在NMDA受体上的结合位点,并阐明氯胺酮与NMDA受体之间如何相互作用,对基于氯胺酮/NMDA受体复合物结构设计新型抗抑郁药的研究具有重要意义。

一项新研究通过冷冻电镜解析了NMDA受体结合快速抗抑郁药氯胺酮的三维结构,确定了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点。

同时,揭示了GluN1-N616的氢键作用和GluN2A-L642的疏水作用,在氯胺酮稳定结合在NMDA受体的通道空腔内并阻断通道的过程中起着关键作用。

研究还进一步探讨了手性异构体R-氯胺酮和S-氯胺酮在结合和分子机制上的相同点和差异点。

因此,这一系列发现将为基于NMDA受体结构研发出副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁药提供重要基础。

相关研究发表在28日的《自然》杂志上。

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