研究人员发现25种肺癌易感性相关的新型罕见致病变异基因

肺癌是美国男性和女性癌症死亡的主要原因。虽然这种疾病的风险可能受到环境和生活方式因素(如吸烟)的影响，但研究估计，18%的肺癌病例是由遗传基因变异造成的。贝勒医学院领导的一项新研究调查了基因变异是如何增加肺癌风险的。

研究人员对8个大规模数据集的生殖系(遗传)DNA进行了全外显子组测序，其中包括1045名有肺癌或早发性癌症家族史的患者。这些群体更有可能存在遗传风险变异。该分析还包括885例对照病例。

该研究的通讯作者、医学流行病学和人口科学教授、贝勒临床和转化研究所(ICTR)主任克里斯·阿莫斯博士说:“我们正在寻找对风险有较高影响但发生频率相对较低的变异。”“如果一个变体出现的频率较低，你就必须查看许多不同的大型数据源来验证该变体。这些结果可以在许多不同的欧洲人群中得到印证。”

研究人员发现了25种与肺癌易感性相关的新型罕见致病变异，并验证了其中5种变异。在这五种变体中，有两种与肺癌风险相关的已知基因ATM和MPZL2。三种变异涉及新的肺癌易感基因:POMC、STAU2和MLNR。根据该研究的共同第一作者Yanhong Liu博士，外显子组测序使研究人员能够识别更多影响蛋白质和细胞功能的变异。

“与单核苷酸变体相比，突变的DNA部分插入或删除已研究过，但是它们依然很重要,因为它们会导致蛋白质被截断。” Yanhong Liu表示，“在我们确定的25个候选变异中，三分之二是插入或删除的。”

为了进一步了解这些候选变异对细胞功能的影响，贝勒大学的研究人员应用了内源性DNA损伤测定法，该方法检测DNA中某些类型突变的复制。他们推测，肺癌风险基因导致细胞内源性DNA损伤水平增加，导致基因组不稳定，最终诱发癌症。

分析表明，POMC、MLNR和ATM变异导致了DNA损伤水平的增加。ATM被认为是对DNA损伤的一个关键的第一反应者，并且ATM的几种变体与多种癌症的易感性增加有关。根据阿莫斯的说法，了解导致DNA损伤增加的变异可能是开启治疗这些癌症的关键。

“我们从乳腺癌中了解到，PARP抑制剂，即防止DNA修复的药物，对遗传性BRCA1和BRCA2突变的人起作用，因为这些细胞由于遗传突变已经有一些DNA损伤。如果你禁用PARP，癌细胞就无法修复DNA损伤，无法存活。”阿莫斯说，“有可能携带ATM基因突变导致肺癌的人可能对这些PARP抑制剂也有反应，这是需要进一步研究的东西。”

研究结果发表在《NPJ精准肿瘤学》杂志上。

译/前瞻经济学人APP资讯组

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-03-rare-genetic-variants-lung-cancer.html

https://www.nature.com/articles/s41698-021-00146-7