大脑缺氧祸害多！科学家揭秘缺氧反应蛋白“黑暗面” 为有效疗法提供参考

脑缺氧（cerebral anoxia），指氧的供应或利用不能达到脑组织代谢需要的最低水平，从而出现不同程度的脑功能障碍。脑缺氧给人体健康带来的损害非常广泛，轻则思维迟钝、反应变慢、犯困，重则脑卒中风。因此，找到大脑缺氧背后的作用和损伤机制，是非常关键的一步。

最近，凯斯西储大学医学院（the Case Western Reserve University School of Medicine）的一组研究人员发表的一项研究表明，低氧状态下的脑细胞功能障碍，很可能是由原本具有保护作用的应答系统引起的。

“这些强大的蛋白质反应者最初保护脑细胞免受低氧正如预期的那样，但我们发现他们的长期活动导致意想不到的附带损害，最终会损害大脑细胞的功能。”这项研究的首席研究员Paul Tesar表示。他与Donald博士、凯斯西储医学院Ruth Weber Goodman合作开展了这项研究。

确定低氧条件下脑细胞损伤的机制，为开发有效的治疗方法提供了机会。其中就包括他们研究的一类药物，这些药物可能为许多低氧引起的神经系统疾病的未来临床治疗提供信息。这项工作也阐明了对低氧的反应是如何在大脑之外的其他组织引起疾病的。

他们的研究于10月21日在线发表在《细胞-干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上，题为“Non-canonical Targets of HIF1a Impair Oligodendrocyte Progenitor Cell Function”。

身体对低氧的反应

随着含氧大气的出现，多细胞生命的蓬勃生长成为可能——因为氧气可以用来产生支持复杂生命功能所需的能量。鉴于生命需要氧气，几乎所有的生物体都进化出了一种对低氧快速反应的机制，这种情况被称为缺氧。

2019年，诺贝尔生理学或医学奖(Noble Prize in Physiology or Medicine)就颁给了一项研究成果背后的科学家，他们阐明了人类身体中的细胞如何感知低氧水平，并对生存做出反应。

这种古老反应的核心是一种被称为“缺氧诱导因子”(HIFs)的蛋白质，它指导细胞将耗氧量降到最低，并使其获得氧气的机会最大化。这时候，HIFs成为了最佳“助攻”，试图保护和复苏细胞在低氧的即时反应。

长时间的缺氧会导致许多组织功能障碍。特别是，大脑中的干细胞在许多疾病中都因缺氧而受损，包括中风、早产引起的脑瘫、呼吸窘迫综合征、多发性硬化症和血管性痴呆。即便是新冠造成的重大神经损伤也可归因于缺氧。

到目前为止，由于低氧导致细胞功能失调的确切原因尚不清楚。

缺氧反应的“黑暗面”

在这项研究中，研究人员开发了一种新的方法，来密切分析缺氧反应性蛋白发挥功能的分子机制。

通过比较它们在脑干细胞和其他组织(如心脏和皮肤)中的作用，科学家们证实，在缺氧状态下，在所有组织中，缺氧反应性蛋白能够发挥有益的功能来促进细胞存活。

然而，这些同样的缺氧反应蛋白也有之前未被认识到的“黑暗面”，因为它们也开启了核心的有益反应之外的其他细胞过程。

最后，研究小组证明了这种先前未知的额外反应是大脑干细胞功能受损的原因。这表明，当缺氧反应蛋白进化以促进在低氧条件下身体所有组织中的细胞存活时，它们强大的作用也会产生破坏细胞功能等让人意想不到的后果。

治疗缺氧损伤的“新希望”

论文作者测试了数千种药物，试图恢复大脑干细胞的功能，以克服缺氧反应蛋白的破坏性影响。他们发现了一组药物，可以特别克服损伤诱导反应，同时保持有益反应完好无损。

文章第一作者Kevin Allan表示，这项研究让人非常兴奋的一点在于，已经识别出了特殊的药物，其能特异性靶向作用缺氧反应损伤效应，同时还会释放有益的效应；这或许就为后期科学家们抵御缺氧所有发的组织损伤提供新的研究视角和思路。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

参考资料：https://www.news-medical.net/news/20201022/Study-reveals-why-oxygen-deficiency-impairs-brain-cells.aspx

https://neurosciencenews.com/hypoxia-brain-17113/

https://www.cell.com/cell-stem-cell/pdf/S1934-5909(20)30494-X.pdf