血栓“风暴”让新冠治疗变得更复杂 研究揭示这种致命并发症背后的谜题

近期不少与血管、血栓、血凝相关的新冠感染症状引发关注，而一些研究也开始找出这些致命的新冠肺炎并发症背后的机制。

紫色的皮疹、腿肿、导管堵塞和猝死……大大小小的血块都是新冠肺炎的常见并发症，研究人员才刚刚开始弄清原因。

数周以来，关于这种疾病在整个身体中的影响的报道层出不穷，其中许多病例都是由血凝块引起的。世界各地的医生都注意到许多与血栓相关的症状：轻微的有被称为“新冠病毒脚趾”（COVID toes）的脚部良性皮肤病变，严重的包括了威胁到生命的脑中风和血管阻塞。

在纽约哥伦比亚大学担任了4年心脏病学研究员的Behnood Bikdeli说：“这就像是血块的风暴。”

感染和作用更明显

任何患有严重疾病的人都有形成血块的风险，但是那些住院的新冠肺炎患者身上，似乎感染和出现症状的风险更高。新冠病毒对其感染患者的促凝血作用，似乎更为明显。

布朗大学沃伦·阿尔伯特医学院肺病重症监护和睡眠医学科主任米切尔·列维强调说，血栓现象“可能是在过去这一两个月里出现的最重要的事情”。

中国医生首先发出了警报。今年3月，中国心脏病专家建议美国心脏病学会（American College of Cardiology）注意血栓，并表示某些血液检测显示血栓风险上升，可能会提示哪些患者处于最危险的状态。其他报告显示血块会出现在全身各处。

而荷兰和法国的独立研究发现，在重症新冠患者中，有20％-30％都出现了血凝块，而且是可能致命的肺动脉阻塞。当腿部深静脉的血块凝结并游走到肺部时，通常会发生这种情况。

荷兰研究人员在4月10日的Thrombosis Research上的报告中说，他们发现，在重症监护中的感染冠状病毒的184名患者中，约有三分之一的患者出现了与血栓相关的并发症，可能是肺部或腿部的血栓，甚至与血栓导致的中风或心脏病发作一样严重。

研究人员Marrazzo说，肺部血块通常是由于腿部的大血块（深静脉血栓）破裂而进入肺部。病毒促进血凝块并不罕见，例如——艾滋病毒可以促进病人的凝血。但是为什么当下流行的新冠病毒可能会促进血液凝固，至今仍有争议。

据他们推测，病毒以某种方式破坏人体细胞，从而促进凝血。他们注意到新冠患者的D-二聚体（一种由血块产生的小蛋白片段）水平升高。

科学家们给出了不少合理的假设来解释这种现象，并且他们才刚刚开始开展旨在获得系统见解的研究。但是随着死亡人数的上升，他们也争先恐后地测试一些血凝块抑制药物。

形成“双重打击”，对各器官均有影响

血凝块——这种细胞和蛋白质的果冻状团块，是人体止血的机制。而一些研究人员已经将不正常的凝血，视为新冠肺炎的一项关键功能特征。但是，科学家的困惑不只是它们的存在，还有——它们的出现方式。

都柏林皇家外科医学院爱尔兰血管生物学中心主任詹姆斯·奥多内尔（James O’Donnell）表示：“关于一系列症状表征的很多事情都不同寻常。”

医生观察到，一些患有严重的新冠肺炎的患者，他们的肺和其他主要器官会出现血块。“在因肾衰竭需要透析的新冠肺炎患者中，他们的导尿管每一秒都在凝结。”

耶鲁大学的医学院副教授玛格丽特·皮萨尼表示，这些可能就是导致那些原本似乎状况良好的患者情况突然恶化，并发展为严重的血氧缺乏的原因。

许多医院已经在尝试预防性剂量的血液稀释剂来防止血栓的形成。但关于尝试哪种药物，什么剂量是安全的——这些药物可能导致危险的出血——以及何时开始治疗，存在着巨大的争议。

血液稀释剂不能可靠地防止和缓解新冠患者出现血凝——在这样的情况下，甚至一些年轻人也因脑部阻塞而死于中风。而且，在医院中，许多人的D-二聚体蛋白质片段的含量急剧上升，这种蛋白质片段恰恰是在血块溶解后产生的。高水平的D-二聚体似乎是感染冠状病毒住院患者死亡率的有力预测指标。

研究人员还观察到了人体最小血管中的微小凝块。纽约市威尔康奈尔大学血液学家杰弗里·劳伦斯（Jeffrey Laurence）和他的同事检查了三个感染了新冠病毒的人的肺和皮肤样本，发现毛细血管被血凝块堵塞了。其他小组，包括由O'Donnell领导的小组，也报告了类似的发现。

“这不是您所期望的只是患有严重感染的人。” 这可能有助于解释为什么某些人的血氧读数极低，以及为什么机械通气通常无济于事。James O’Donnell称，这是一种“双重打击”：肺炎会使液体或脓液堵塞肺部微小的囊，而微凝块会限制氧化的血液流畅地通过肺部。

更让人担心的是，溶栓药物还可能有副作用。发表在《生理学评论》(Physiological Reviews)杂志上的另一项最新研究指出，血浆纤溶酶（一种分解血块的关键酶）水平已经很高的人，往往新冠感染有更严重的倾向。纤溶酶似乎有助于这种新型冠状病毒与人类细胞结合，这意味着使用溶栓药物治疗新冠肺炎可能会适得其反，增强患者的感染。

研究显示，如果不及时治疗，大面积的动脉肺血栓会给心脏造成难以承受的压力，从而导致心脏骤停。血栓还可能会在身体的其他部位形成，并有可能损坏重要器官，包括心脏、肾脏、肝脏、肠和其他组织。

病毒感染的潜在影响机制

为什么发生上面提到的这种凝结仍然是一个谜。一种可能性是新冠病毒直接攻击衬在血管内的内皮细胞。

内皮细胞带有与病毒进入肺细胞相同的ACE2受体。而且有证据表明内皮细胞会被感染：瑞士苏黎世大学医院和马萨诸塞州波士顿妇女医院的研究人员在肾脏组织内部的内皮细胞中，均观察到了新冠病毒的存在。

渥太华大学心脏研究所首席科学官Peter Liu则指出，在健康个体中，血管是“非常光滑的衬里管道”。这种血管内壁基底可有效阻止凝块形成。但是病毒感染会损坏这些细胞，促使它们搅动触发该过程的蛋白质。

病毒对免疫系统的影响也可能影响凝血。在某些人中，新冠肺炎促使免疫细胞释放大量的化学信号，从而加剧炎症，这与各种途径的凝血和凝结有关。

病毒似乎激活了补体系统（complement system），后者是一种引发凝血的防御机制。劳伦斯（Laurence）的研究小组发现，新冠感染者的肺和皮肤组织中狭窄的小血管中充满了补体蛋白。

加拿大不列颠哥伦比亚大学血液学研究计划（the Hematology Research Program）主任Agnes Lee说，所有这些系统（补体，炎症，凝血）都是相互关联的。 “在某些新冠患者中，所有这些系统都属于超级驱动器。”

Agnes Lee补充说，可能还有其他一些因素并非新冠肺炎所特有。患有该病的人通常在住院期间有许多凝血危险因素。他们可能是老年人，或者肥胖超重，并且可能患有高血压或糖尿病。他们出现高烧，是因为他们病得很重，可能已经被病毒控制住了。也有可能是，他们有凝血的遗传倾向，或者正在服用增加风险的药物。她说：“这就像一场完美的风暴。”

即使研究人员慢慢开始弄清楚新冠患者中的凝结情况如何，他们仍在努力测试旨在预防和消除血凝块的新疗法。

血液稀释药物是重症监护病房患者的标准治疗方法，新冠肺炎患者也不例外。但是剂量问题是一个激烈的辩论。“现在的问题是，你应该采取多积极的举措？”纽约市Beth Israel Deaconess医学中心体内稳态和血栓形成部门负责人罗伯特·弗劳曼哈夫特（Robert Flaumenhaft）提出了这个疑问。

纽约市西奈山医学院的研究人员则报告说，接受机械通气的院患者接受血液稀释剂的死亡率要低于未接受过血液稀释剂治疗的患者。但是研究小组无法排除观察结果的其他解释，而且这些药物的高剂量会带来风险。

在纽约市的哥伦比亚大学，研究人员正在开展一项临床试验，以比较在新冠重症患者中预防血液凝结剂的标准剂量与较高剂量的血液稀释剂。计划在加拿大和瑞士进行类似的试验。

Beth Israel Deaconess医学中心的科学家已经开始进行一项临床试验，以评估一种更强大的凝块破坏药物，称为“组织纤溶酶原激活剂”（tPA）。与稀释剂相比，这种药物更有效，但严重出血的风险更高。

科学家希望这些试验和其他试验能够提供必要的数据，以帮助医生做出艰难的治疗决策。Agnes Lee对“反应医学”的发生量感到担忧。她说：“人们正在改变治疗方法，以响应当地和个人经历。”“但我们必须记住最主要的首先是不要造成伤害”。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

参考来源：https://www.nature.com/articles/d41586-020-01403-8

https://medicalxpress.com/news/2020-04-tiny-blood-clots-covid-lethal.html

https://medicalxpress.com/news/2020-04-doctor-gambles-clot-busting-drug-virus.html

https://fortune.com/2020/05/05/blood-clots-covid19-symptom/