“一定会有那么一个时刻,技术打败了人的经验” | 峰瑞创投对话实录

峰瑞资本

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作者|夏宁、王一恺   来源|峰瑞资本(ID:freesvc)

今天这篇内容跟生物医药这个“朝阳产业”有关,但却不是一个“追风口”的故事。在看起来严谨、克制、庭院深的生物医药行业,身处其中的创业者所带有的热忱、激情,以及他们所经历的机遇与转折,并不逊色于其他行业发生的波澜壮阔。

智化科技创始人兼CEO夏宁,在“计算+化学合成”这个方向钻研了10余年,他相信技术驱动和数据积累的价值,坚信医药行业也会出现一个turningpoint——技术打败了人的经验。如今,技术创新和需求爆发这两条线相交,有机会让这个turning point早点到来。

创业前,科因生物创始人兼CEO王一恺,曾经从产业界转型做投资。他认为新型的工具平台公司和效率工具的出现,将使得中国有机会研发出具有全球竞争力的产品。于是,又毅然回到产业界,成为创业者。

在「峰瑞创投对话」生物医药系列第2场直播,智化科技创始人兼CEO夏宁、科因生物创始人兼CEO王一恺,他们与峰瑞资本合伙人王蕾在线展开了一场深度对谈。

在对谈中,除了行业里的机会、机遇,他们也聊到了失败。在他们眼中,生物医药是一个由失败驱动的行业,对失败和不确定性的认知,可能也是区分不同人的一个维度,要学会“拥抱失败”。

我们整理了他们对谈的部分内容,与你分享,希望能对你有所启发。他们探讨的内容包括但不限于:

这几年,药物研发行业出现了哪些新变量?两位创始人是怎么找到机会的?

如何看待大分子和小分子这两种技术路线?

未来三到五年,新药研发行业有哪些“无人区”值得探索?

新兴生物医药创业公司如何与大药企共生共赢?

如何看待新型工具平台和新型biotech企业的前景未来?

药化、有机化学、AI等不同类型的人才如何在新药研发行业发挥优势和潜能?为什么说“对失败和不确定性的认知,能够成为区分人的维度” ?

欢迎你在留言区分享你的思考与见解。

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▲ 直播中的夏宁博士与王一恺博士

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认识13天,做完投资决策

王蕾:先请王一恺博士和夏宁博士,分别介绍一下自己是怎么走上创业这条路的。

王一恺:我过往两段经历,都跟创业有关。第一段,我在药明康德的国内新药研发服务部,参与了很多项目研发的流程,对国内新药研发行业有深入的了解。这为我后来又回到产业做了铺垫和积累。

第二段,2018年3月,我加入峰瑞,在生物医药领域做早期投资。“创业和投资是不分家的”。在早期确实是这样,你会觉得你所投资的公司,它们团队的变化发展、业务方向、技术的突破,都是你自己的事情。

当时我加入峰瑞,非常认可峰瑞的投资逻辑:在早期的方向和交叉的领域,关注新型的基础设施以及在这之上产生的新的产品的公司。基于这样的逻辑,峰瑞比较关注新药研发行业里新的工具平台、新的技术迭代。

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2020年9月,我创办了新型biotech公司科因生物,其实诞生在这个大的逻辑之上,也就是有了新型的工具平台公司和效率工具之后,在中国才能够真正第一次开始做全球有竞争力的产品。

像我们这样的年纪,如果在欧美成熟的产业里,很多还是在原来的方向轨道上钻研,接触不到全景的、全流程的链条,很难有机会把自己的一些想法付诸实践。我从原来的产业中转到投资,再从投资转回产业,实现两次身份的转化,我非常幸运。

夏宁:我是智化科技的创始人兼CEO。特别感谢王一恺博士,他是我的天使投资人。

从2008年博士毕业至今这十几年,我都在做同一件事情,就是就是用计算、大数据以及AI,提升化学合成的效率。我并不是为了追风口或者抓机会,而是相信这件事一定能成。

虽然我学的纯有机化学,但受家庭影响,我从小就学习编程,并且很有兴趣。我一直在寻找化学这个学科和编程的交叉点到底在哪。我也一直在思考如何用计算来解决化学合成的效率问题。

2018年,有学者在Nature上发了一篇论文,用AI来解决化学合成的路线设计问题。但此前,我们早已在这个领域做了很多的研发以及布局。

2018年底,我决定创业,正好碰到峰瑞的王一恺博士,他很认可我们认定的方向和思路。峰瑞投资智化科技之后的这两三年时间,我们进入了一个比较快的发展区间,快速地迭代,技术也在不断地成熟。

王一恺:我回顾了一下当时投资智化科技的时间线。

2019年3月8号,我跟夏博加上微信。3月17号,那是个周日,我们在上海浦东第一次见面。见面之后,峰瑞就很快立项。21号,我就和丰叔一起到武汉,去了智化原来的办公室。我们跟夏博聊了大概有半小时,这个项目的投资决策就已经基本完成了。

虽然峰瑞做早期投资,投资决策通常都挺快的,但是从8号加微信到21号做完决策,这样的速度应该算非常之快。

之所以能做出这样判断,可能跟峰瑞一直的坚持有关系。我之前也是做有机合成的背景,长期关注用数据加速有机合成提升效率这个方向。

在我们投智化科技的时候,全球可能有几十个团队都在攻克有机合成的逆分成路线分析的问题,也有不少创业公司在做。而今天,智化科技在全球是比较领先的。

为什么智化科技可以做到?

原因不一定是因为美国的高校做不了,而是有机合成这项产业,不管从供应链到人才还是市场,都主要在中国。并且,有机合成这项产业恰好遇到了新药研发投资的火热。中国在有机合成这个方向的迭代,就比其他地方更快更有效。

不光是有机合成逆合成分析,包括电镜、AI算法的应用、新型的检测工具、高通量的测试技术等等,在中国发展得非常之快。

我最终之所以选择又回到产业中,和智化科技这些新的平台工具直接相关。

我们都知道,新药研发的周期长,投资回报低。在未来的时间内,如果新药研发想要持续地生长和发展,需要整个产业的基础设施进行迭代。与新药研发基础设施相关的新技术如果能够在中国落地,将会得到很多资金上的支持,应用在很多场景当中。

科因生物主要针对新的靶点,做原创小分子新药的发现。我们的核心是希望以计算,针对比较新的蛋白的靶标,当然需要有结构(也可以是模拟结构),来产生分子。这也是行业中大家的关注的、正在解决的问题。在这两年,在对蛋白的模拟、蛋白小分子相互作用的预测、小分子的产生这个大方向上,出现了比较多新的技术应用。

科因生物有很强的计算团队,也搭建了自己的平台,理所当然地,智化科技成为我们下游的合作方,关于我们设计出来的分子的路线以及最终怎么去做,智化科技可以为我们提供很好的解决方案,甚至是交付。

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“低垂的果实都被摘了,剩下的都是挂在很高位置的果实”

王蕾:这几年来药物研发行业出现了很多变化,两位分别看到了哪些新的变量,或者新的机会?

夏宁:我在这个行业已经做了超过十年,看到了很多的变化。

第一,环境上的变化。在早期的时候,整个大环境并不是很利于新药研发去做很多创新。举个例子,早期的合成主要是用人力。但最近几年,整个人力成本,尤其在药化领域大幅度上升,有些行业甚至需要外包到像印度、越南等地,来解决人力成本的问题。

第二,创新药特别是小分子药,分子越来越复杂,越来越难做。“低垂的果实都被摘了,剩下的都是挂在很高位置的果实。”当前通过AI等新技术设计出的分子,都不是特别好合成,这对合成能力提出了更高的要求。

还有一个最核心的转变是技术。举个例子,我在早期创业的时候,想法有了,思路也有了,但没法儿落地,为什么呢?技术不成熟。如今IT的云计算、用GPU的高通量计算这些技术,是整个用算法来解决制药复杂问题核心的基础。

另外,我们对于新技术的接受程度也在变。以前制药行业的思路偏传统,但最近几年,由于各种风口也好,或者新技术出现也好,大家都愿意尝试接受新的技术。这种行业认识上的转变,是很重要的。

王一恺:智化科技是怎么抓住其中的机会的?

夏宁:我们很早就有用技术提高合成效率的想法。我之前的两次创业经历,也与计算+合成密切相关,我们在各种方向试错,为后续积累了经验。

当看到相关技术出现突破之后,就立刻来应用,把想法付诸实践。恰巧在市场有需求的时候,我们出现了。可以说,技术创新和需求这两条线相交,才有了这个机会。

王一恺:我往产业下游多说一点。过去几年,国内创新药的研发如火如荼。很多项目得到了资金和政策上的支持。可能这其中或多或少有些泡沫,最近二级市场也在回调。

之所以会出现这样的局面,是之前的项目绝大部分是“fast follow”,就是在国外的这些靶点和分子已经进入临床之后,看到别人的结果之后,我们再来做。最大的风险,已经被国外的公司验证过了。我们就能理解,为什么这样的事情,在国内会出现一定程度的内卷。

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但疫情出现之后,国内的生物医药行业都在谈first in class。做first in class的风险非常高,核心是要“跨越死亡之谷”。如何跨越?说白了是一个叫DMTA的循环。这个循环大药企可能在20多年前就开始做,每一次技术出现,都会做一次应用和迭代。未来,这个循环可能也会成为大家都要去解决的问题。(更多关于DMTA循环、新药研发效率的思考,详见《峰瑞报告23:穿越“死亡之谷”:小分子新药研发的系统性新机会》)

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前面我也说到了,中国出现了很多新型的工具平台公司,在本土做这样的整合和加速的循环,可能已经比跟在欧洲的公司合作更有效率。毕竟在本土交流方便,没有时差,而且这些公司在中国的成长和发展都很好。

有了这样的基础,反过来会促进大家开始去做更难的靶点和更不容易做的分子。看到这个机会之后,我希望自己能投入其中,实现“first in class”,研发出满足临床需求的产品。

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未来三到五年,新药研发行业有哪些“无人区”值得探索?

王蕾:在未来三到五年,新药研发行业还有哪些“无人区”或者说有哪些目前还没有被广泛应用,但是极具潜力的技术值得去探索?

夏宁:我比较看好从计算的角度来解决问题。现在很多时候靠的是经验和数据,效率还是比较低的。我希望在未来像量化这种计算方式,能够更加的精确。或者有一些新的方法出来,比如通过计算的方式去预测合成中涉及到的一些问题,而不是通过数据。

第二,量子计算机也在研发之中。如果未来GPU的效率再提升几个级别,也可能产生巨大影响。

王一恺:我很认同。在研究生物体系的工具手段上,通量会变得更高,这件事情已经或多或少地应用了。不管是新的测试工具,单分子的成像,单分子的表征等等,都逐渐在行业内应用。

不管是在生物学、化学以及药物研发中,计算的作用会持续体现出来。最近,AlphaFold实现了对蛋白的复合物进行预测,实现了最新的突破。

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▲ AlphaFold-Multimer 对蛋白复合物进行结构预测,真实结构标为深蓝色,多聚物其他链以不同颜色区分。图片来源:智药邦。

未来,随着计算上的突破,以及动力学模拟这样的工具能更深度地应用在早期新药研发里,我们对生物过程的理解有更新迭代之后,会有一些新的方向、手段、工具,能让新药研发的过程加速,从而降低后期的失败率,提高投资回报率。

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 如何看待大分子和小分子这两种技术路线?

王蕾:在医疗领域,大分子和生物科技、基因治疗都很火热。在现有药物发现方法上,两位怎么看大分子、小分子、生物技术这些方向,哪个路线最有可能先做出被客户认可的新方法、新平台?

王一恺:我是学化学出身,现在做的是小分子。不管是以创业者身份面对投资人,还是招聘的时候,多多少少会听到“大分子、基因细胞疗法非常热,小分子是明日黄花”这样的判断。

但实际上,如果你去观察最近几年在美国几家大的VC孵化的公司中,大家对小分子的投入一点都不少,小分子有很多新的发展。

另外,我们在新靶点的发现验证上因为有了CRISPR,对胞内小分子可以来作用靶点的发现和研究,甚至建立筛选流程,也都变得更加容易。

所以,在中国通过小分子这个路线,推出真正原创的药物原创产品,诞生更新的、更有效的技术平台,可能性反而是更大的。

夏宁:小分子、大分子其实是两个互补的领域,不是说谁来替代谁,它们作用的机理、对应的疾病是不同的。

比如新冠疫情后,既有疫苗这种生物大分子,也出现了小分子的口服药。两者起作用的方式不一样,抗药性也不一样。

而计算赋能、AI赋能等方式,更容易在小分子上取得突破。相对来说,小分子结构比较简单,容易去计算。而大分子,还是需要通过很多试错的方式,或者生物的方式来做。

未来,大分子、小分子这两种路线将会长期共存,都会发展得越来越好。

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 新型的工具平台、biotech公司如何与大药企共生共赢?

王蕾:聊完了行业里的变化和机会,好奇两位创始人是怎么理解新型的工具平台或者biotech公司和现有的大药企之间的关系,这些公司怎么共生共赢的?新型的公司如何说服大药企来尝试新的技术,会给这些大药企带来多大程度上的效率提升?

夏宁:智化是以服务为主。我们去跟大药企聊合作,药企会问:“你的东西到底好不好?怎么证明你的东西确实有效?”

我们确实需要在药企内部进行一定时长的测试。因为合成这个问题,比较容易验证,通过自己的经验判断,或者一些简单的实验,就能知道效果到底怎么样。

当然,还有一些比较新的技术,可能比较难去验证,就需要大药企相信这件事情的逻辑。比如我们的核心逻辑是用数据替代人工的经验。如果大公司认可这个逻辑,也愿意去尝试。

特别是在当前这个时代,药企的核心痛点极其明确,就是加速研发,降低成本。从这个角度,即使你还没有得到一个相对完整的验证流程,还是会有一些公司愿意支持你。

王一恺:我觉得作为新的工具平台类的公司,交付能力是很重要的。我们现在在做新靶点的项目研发。一些通过计算设计出的分子,合成起来并不容易。当然仅有合成路线是不够的,一定要得到最终的分子实体,才能在生物实验中验证是否有效。

从这点也能看出有机合成以及新药研发整个行业,可能跟互联网行业有一些不同,因为新药研发这个行业最终的结果是需要实验来形成数据闭环的。

对于科因生物来说,怎么理解跟大药企之间的关系?

我们也在跟一个国外药企的加速器合作。我们能够被认可,是因为在分子发现上的效率足够高。当然,我们还需要最终的验证,形成闭环。只有拿到了数据和结果,才有机会和这些大的药厂沟通和谈合作。

夏宁:智化科技在和客户合作过程中,也是注重结果的,最终还是要有一个能够可验证的流程。要拿事实说话,是必须要做到的。

只靠讲概念不能长期地维持合作。智化内部极为重视验证的过程,要通过一些试实验,对设计的路线做一些验证。这是在新药研发领域,计算驱动的公司都要面临的一个问题。

王一恺:确实,最重要的是分子,而不是一个可行性报告或者路线。

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未来会一直做服务还是去做产品?

王蕾:对于新型的工具平台或者Biotech公司来讲,未来是打算一直做服务,还是说可能会下场去做产品,成为行业里的重要玩家?

夏宁:两条路都可以走,但方式不一样。AI最核心的是要有足够多的数据量,才能形成壁垒。如果选择做产品,可能没有特别多的资金做很多的管线,数据量整体会偏少。但如果做服务的话,我们可以快速服务于很多管线,整体的数据量会很大。从这个角度,智化科技的策略还是做服务,这样才能真正建立自己的数据壁垒。

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▲ 智化科技的产品demo。图片来源:智化科技(chemical.ai)官网。

王一恺:毫无疑问,生物医药是一个朝阳产业,会一直热下去。当然这个热的前提是,每个玩家都需要在自己专长的方向和阶段上,能够做到极致。

未来中国的生物医药产业可能会跟欧美类似,有更细的分工和专注的方向、阶段。这其中有初创的新型biotech公司,也有百济、恒瑞这样的 big pharma。借助big pharma很强的后期临床以及销售能力,biotech公司研发的药品才能更有可能让病人受益。我们需要行业内各类公司一起打造良性的生态。

这里面比较“惨”的可能是biotech公司,失败率很高,但新的靶点和方向的风险很大,失败也属于正常的。其实在一个成熟的产业链中,biotech公司虽然失败率很高,但是投资回报率也是最高的。用这样的方式鼓励大家不断探索新的东西,解决未满足的临床需求。

王蕾:在数据积累上,有的观众提问:“大药厂的合成数据肯定是积累多年,而且量特别大,自己也可以做自动化和算法平台。这块儿智化科技如何去竞争?”

夏宁:如果做产品的话,可能药企过往确实积累了很多数据,但每年速度可能相对较慢。如果做服务的话,会有更大数据的增量。

药企积累的数据本身肯定有价值,但如果这些数据要为AI学习做准备的话,颗粒度要极其精细、标准化。准确、标准化地记录数据,对于创业公司来讲,并不是瓶颈。

王蕾:除了计算、软件上的技术,智化科技是怎么考虑硬件产品组合落地,也就是在自动化合成方面有什么样的布局?

夏宁:智化科技在自动化这方面也有布局,我们内部正在研发。为了快速地积累大量的数据,以及标准化可以学习的数据,我们确实要做自动化。

王蕾:有些CRO公司的合成专家反馈说,合成类的软件可能对初学者的用处更大,对有经验的人来讲,用处可能相对小一些。您认为是这样的吗?智化科技能带来的优势能是多大呢?

夏宁:这个问题确实很多人会关注。我们可以拿围棋来类比。AlphaGo不断地学习演化,打败顶级棋手之后,人们意识到人已经玩不过AI了。

当合成类的软件技术刚开始出现,可能会比一些三四年经验的博士生要做得好,但相比于做过十年合成的老专家,水平还是很有限的。

但如果能把个人的经验,以数据的形式留存汇总下来,让所有的机器来学习这些经验,最终得到的就是一个超人。这个超人可能具有数百甚至数千个高级化学家经验的总和,掌握了极强的检索能力、运算能力。可能这才是真正能够解决有机合成问题的途径。

从发展的眼光来看,这个turning point是注定要来到的。一定会有一个时刻,技术打败了人的经验。之后大家会形成一种共识,这件事情可以直接用AI来做。

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新药研发的天花板在哪?

王蕾:想请两位再聊聊新药研发行业的前景和方向天花板的问题。

夏宁:从做工具平台来讲,前景较好。整个行业对于高效工具的需求极为强烈。同时,它的天花板也足够高。做服务,可能在单个的产品中,能看到收益的天花板,但可以服务中外所有的公司。而且,合成本身的天花板挺高。合成不单是生物医药领域的问题,新材料、农药、日化等行业也需要合成。

从数据计算的角度,这个行业有比较深的门槛,不容易陷入红海的竞争。我们的竞争对手很有限,而且随着时间的积累,技术研发更深入,能够建立起非常核心的壁垒。

这个壁垒最终可能能够转化成一个数据的壁垒。这时我们就有点像互联网公司。当互联网公司做到足够大,可能从市场、数据角度,别人就很难再复制了。

王一恺:在药物研发领域,有一个“化学空间”的概念,所谓类药的(drug-like)分子可能有10的60次方个。这意味着,我们目前对可成药分子的探索极为有限。这是问题的一个方面。

另一个方面是,在我们看来有很多可做的蛋白靶标,之前因为技术原因,没有办法做。但现在随着工具手段的进展和生物学的发展,逐渐变成可以探索的生物空间。

把这两个空间连接起来,就有很多值得尝试和迭代探索的机会。也恰恰是因为出现新的工具和更高效的合成技术,探索过程的成本才有可能变得可以接受。

进一步说,在新的靶点的发现上,我们现在有能力去探索更多可成药的分子。过去一个项目,做一千个分子。未来有了更高效的有机合成,或许可能能做一万个分子。这一千个分子原来是集中在某一个母核结构上,未来可能会有机会探索十个或一百个母核结构。通过这样的方式才有可能探索到更加接近全局最优的分子,成功的可能性也将会大幅提升。

所以说可以探索的事情挺多,并不存在天花板。

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“对失败和不确定性的认知,可能也是区分不同人的一个纬度”

王蕾:想跟两位讨论一下大家关注的人才问题。新的工具平台、新型Biotech公司正在持续发展,药化、泛有机化学、生物、AI等等这些不同类型的人才,未来有什么机会和挑战?

夏宁:从我们公司的经验来看,现在所需要的人才,绝大部分都是复合型人才。复合型人才不是说懂一些化学、懂一些编程,而是既要很懂化学,又很懂编程,这是极其难得的。

当前,我们的人才培养体系还是偏重于单学科,化学就是化学专业,计算机就是计算机专业。还没有实现交叉学科的培养。

我建议大家能够向交叉的方向发展。我个人机缘巧合,学了化学读到博士,最后又从事化学信息学写代码。我们公司也对人才进行培养,如果你某在一个领域,比如合成、制药这些细分领域有很深的积累,在另外一个领域比如编程算法刚刚入门,我们非常欢迎。我们在团队内部看到很多人才,学习能力极强,很快地就能通过实践掌握这些技术通。今年9月,华中科技大学和智化科技联合创办了“人工智能化学试验班”,共同培养化学&AI双重背景的人才。

有志于AI自动化合成方向的同学们,欢迎多多关注我们并加入。

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王一恺:夏博提到交叉,想要真正实现交叉是很困难的。绝大部分人在一个方向做得很深,就已经很不错了。

在这个基础上,再往前走一步,需要我们有开放的心态。做药是一件长期的事情,需要团队合作。你要知道公司其他团队都在做什么,有什么新的工具,能够为你自己的工作以及项目的发展起什么作用。只有你了解了对方,才能够有更深入的合作,而不是单打独斗做事情。

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我们在过去面试的过程中,遇到不少候选人会担心做新的东西是不是有风险。大家对失败和对不确定性的认知,其实是区分不同人的一个维度。

任何科学、技术方面突破,不确定性都很大,失败是常态,尤其在新药研发领域,可能95%以上的分子,最终会因为各种原因“废掉”。其实可以有一个预设:这件事是一定会失败的,这样你在做项目的时候,就不会那么惧怕失败了。

我们期待能够在公司树立一个价值体系,就是对风险的理解。希望大家能够拥抱风险,不怕试错。从公司角度,我们也会提供各种支持和资源,来让大家充分探索。这样才能在真正底层的创新上做积累。

坦白讲,在创业的过程中,我自己也遇到很多的挑战,比如怎么证明自己,怎么去做这样的事情,怎么跟人合作,盈利模式是什么样的……很庆幸的是,国内大家对风险、对失败的容忍度,整个行业对新的事情的迎接拥抱和认可,都比我想象中发展的速度要快。

而且在行业中,有很多伙伴愿意跟我们一块做这样的积累,愿意承担风险,每天被不理想的数据打击,有这样的韧性来做一种延迟满足的尝试。这个过程中,最难得的是,大家积累了真正的行业的Knowhow,和新工具应用的经验。

夏宁:“拥抱失败”,在我们做算法研发中也相当重要。大家可能觉得算法是很确定的东西,实际上我们是在不断失败的过程中,找到那个真正可行的方法。失败十次,成功一次,已经算很不错了。从这个角度来看,我们是一个失败驱动的研发企业,和制药是一样的。

王蕾:有观众想要了解,在现在这个阶段,领域的知识和计算能力,哪个更占主导?

夏宁:其实两个都很重要。如果非要从中挑出一个,可能领域的知识更重要。因为化学或者制药这个行业,本身门槛很高,如果没有这个基础,直接就通过计算或者AI来切入,可能难度较大。

王一恺:在这个行业,最终要提供的不管是分子合成服务还是药物本身,最终都要落到产品上。我们思考的核心,是做产品的逻辑和诉求。在这个基础之上,如果算法、数据和计算能力,能够加速这个过程,甚至把这些药物早期发现的流程,都尽可能地程序化就能起到赋能和加速的效果。当然,能够用好这些工具,还是需要很深的领域知识。对有机合成来说,以后领域知识可能以一种新的形式呈现,比如数据。

编者按:本文转载自微信公众号:峰瑞资本(ID:freesvc),作者:夏宁、王一恺

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