血液瘤之王“空白的七年”

作者|林药师 来源|医曜

凭借伊布替尼（Imbruvica）和维奈克拉（Venclexta）两大爆款产品，艾伯维成为全球名副其实的“血液瘤之王”。

可在绚丽的光环背后，艾伯维却出现长达七年的血液瘤产品空窗期，第三款血液瘤产品Epkinly在2023年5月才姗姗来迟，此时距维奈克拉上市已经有七年之久。

世人皆知艾伯维正处于“后修美乐”时代，正在极力寻找新的业绩增长点。但少有人知，艾伯维的血液瘤领域遭遇的挑战远比自免领域更大：核心产品伊布替尼遭遇挑战，CAR-T疗法的风口又遗憾错过。强生、诺华、阿斯利康、百济神州都对“血液瘤”虎视眈眈，艾伯维正在竭尽全力地捍卫王座。

自免业务与血液瘤业务双双衰退的情况下，市场并没有正视艾伯维所遭遇的危机。

一

“血液瘤之王”如何炼成？

艾伯维的前身是百年历史积淀的雅培，后在2011年独立拆分，并于2013年正式登陆美股市场。

上市之初，艾伯维只能算得上是一家拥有明星大单品修乐美（阿达木单抗）的Biotech公司，市场对它的预期并不高。但让华尔街没有想到的是，上市后的三年时间中，艾伯维居然连续孵化出伊布替尼和维奈克拉这两款重磅血液瘤药物，从而确立了“自免+血液瘤”双主线发展路径。

维奈克拉既是全球唯一获批的Bcl-2抑制剂，也是艾伯维“二十年磨一剑”的重磅自研产品。Bcl-2蛋白是一种抑制细胞凋亡的蛋白，于1983年被首次发现，正是由于它的高表达，才造就了肿瘤细胞顽强的生命力。因此，如果科学家能够有效地抑制Bcl-2蛋白表达，就能引发肿瘤细胞的凋亡，从而发挥抗癌作用。

虽然Bcl-2蛋白的机理已经十分明确，可由于Bcl-2蛋白属于PPI结合（蛋白－蛋白结合），结合界面很大，很难通过设计小分子达到阻断结合的目的。同时，与Bcl-2结合的口袋又比较大，有13～15个氨基酸，因此设计难度也很大。此外，Bcl-2靶点还存在药物输送的问题，进一步增加了成药难度。

极为严苛的成药条件，导致药企在Bcl-2靶点失败连连，而艾伯维之所以成功正是因为解决了这一系列成药问题。

1996年，时任雅培药物研发总监StephenW.Fesik在《科学》杂志发表了一篇关于片段化药物设计（FBDD）的论文，从而找到了全新的解题路径。针对Bcl-2靶点结合面太大的问题，Fesik并没有遵循传统路径，而是通过将结合口袋切割成两个片段的方式破局，只要能够找到与每个片段相结合的小分子，再将他们结合起来，就有望攻克Bcl-2靶点的难题。

于是，艾伯维团队就按照这个思路开始进行研发，可还是在Bcl-2靶点上出现连续失败。艾伯维最先找到的化合物是ABT-737，虽然药学特性不错，但必须注射给药，而且动物模型并不理想，因此最终被遗憾放弃；之后艾伯维又选定了ABT-263，可以同时靶向Bcl-2 和Bcl-xL两个靶点，可惜的是这款药物虽然进入临床，但最终还是因Bcl-xL在成熟的外周血小板中表达，而极容易引发血小板减少的副作用。

两次失败的尝试并没有毁灭艾伯维对于Bcl-2靶点的期待，2007年6月基因泰克也开始加入Bcl-2抑制剂的联合研发，合力选出了ABT-199这个较为完美的化合物，并最终于2016年成功上市。

或许正是因为艾伯维在血液瘤领域的专注，让他们在研发Bcl-2抑制剂的过程中，发现了伊布替尼的价值。2015年5月，艾伯维堵上全部身家，以210亿美元的天价，并购了Pharmacyclics公司，从而将伊布替尼收入囊中。

通过复盘艾伯维的这段历史，投资者不难发现，艾伯维能够成为“血液瘤之王”并非偶然，而是建立在长达二十年的持续研发之上。尽管伊布替尼是资本并购的产物，但敢于以210亿美元的天价去豪赌，这本就是一种认知上的胜利。

二

空白的七年

艾伯维的两款血液瘤产品上市后，迅速取得了骄人的销售成绩。

伊布替尼是全球首个上市的BTK抑制剂，已经在血液瘤治疗中扮演基石药物的角色。商业化方面，在艾伯维并购Pharmacyclics公司之前，强生就拿下了伊布替尼的海外权益，因此伊布替尼实际拥有艾伯维和强生两强的商业化渠道。先发优势叠加营销优势，促使伊布替尼上市后迅速放量，其全球总营收也由2014年的6.92亿美元，飙升至2021年的111.68亿美元。

维奈克拉虽然没有伊布替尼这般强势的业绩表现，但其是目前全球唯一获批的Bcl-2抑制剂，因此在2016年上市后同样快速放量，至2023年维奈克拉的营收已经达到22.88亿美元，且仍有希望继续保持高速增长态势。

更为关键的是，作为血液瘤两大核心治疗药物，伊布替尼与维奈克拉之间还产生了协同效应，伊布替尼与维奈克拉联用治疗慢性淋巴细胞白血病疗效显著，艾伯维有望通过两大核心药物建立起一道稳固的血液瘤护城河。

图：艾伯维血液瘤产品纵览，来源：锦缎研究院

然而，尽管两大核心药物增长趋势喜人，但艾伯维却在此后很长一段时间内陷入血液瘤研发真空期。直至2023年5月，FDA才加速批准艾伯维与Genmab共同开发的CD3/CD20双特异性抗体Epkinly用于治疗复发或难治性（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。

作为FDA批准的首款治疗DLBCL的双抗产品，Epkinly的前景被市场寄予厚望，但这却无法掩盖艾伯维血液瘤领域竞争力下降的事实。虽然伊布替尼与维奈克拉依旧是当下最成功的血液瘤产品，但他们却都极有可能面临后来者竞争的问题。

百济神州的泽布替尼、阿斯利康的阿卡替尼均“头对头”战胜了伊布替尼，他们正在快速瓜分伊布替尼的市场份额，尤其是百济神州的泽布替尼增速更是明显领先于竞争对手们。迫于无奈，艾伯维只得通过专利战的方式，意图延缓泽布替尼在美国市场的销售。

图：全球BTK抑制剂竞争格局，来源：锦缎研究院

与之相比，维奈克拉的竞争环境明显更优，其依然是唯一获批的Bcl-2抑制剂。但在这个赛道中，百济神州、亚盛医药、复星医药、诺诚健华全部投入重金研发，其中百济神州、亚盛医药均已进入临床三期，极有可能诞生全球第二款Bcl-2抑制剂。

两大靶点之外，CAR-T疗法可以算得上是近些年最热门的血液瘤疗法手段。诺华、吉利德已经在CAR-T疗法迭代了多代产品，强生也看准机会拿下了传奇生物CAR-T疗法的一半权益，而“血液瘤之王”艾伯维却在CAR-T疗法折戟沉沙，其在2023年终止了与Caribou Biosciences联合开发的两款通用CAR-T产品。

CAR-T赛道的失利只是艾伯维肿瘤领域不得志的缩影。仅2023年中，艾伯维就“退货”了多款肿瘤管线，涵盖ADC、单抗、三款、CAR-T等多个热门领域。由此不难看出，艾伯维管理层对于过去几年肿瘤管线的规划也是难言满意的。

图：2023年艾伯维退货一览，来源：锦缎研究院

不过，艾伯维并未就此放弃CAR-T疗法，今年1月艾伯维与Umoja Biopharma达成总额超过14亿美元的合作协议，两家公司将利用Umoja专有的VivoVec平台，在肿瘤学领域开发多个原位生成的CAR-T药物，这足以说明艾伯维是看好CAR-T赛道未来的，只不过它已经错失了第一波风口。

三

悄然开启的艾伯维2.0

喜提2023年“退货王”，这足以表明艾伯维全面转变的决心。管线全面调整背后，实则公司管理层也在进行一次大规模“换血”。

去年4月初，艾伯维中国区总经理欧思朗突然离职。对于欧思朗的离开，行业普遍观点都是较为意外。欧思朗已经在艾伯维中国工作十年，早在2013年艾伯维从雅培拆分的时候，欧思朗就加入艾伯维担任中国区总裁，其一直都是艾伯维中国的实际领导人。

接任欧思朗出任艾伯维中国区总经理的是拥有25年医药行业工作经验的董莉君，她曾担任罗欣药业中国首席运营官，成功地重构了公司的商业化运营团队。从艾伯维中国“话事人”更替的动向看，艾伯维显然是希望从中国区获得更多的业绩增长。

实际上，过往6年艾伯维中国区业务表现亮眼，在2018年时中国区业务营收仅为1.52亿美元，而到了2023年已经增长到9.5亿美元。虽然对于年营收超500亿美元的艾伯维来说，中国区营收依然仅占总营收的1.7%，但高速增长的趋势显然让艾伯维看到了更大的潜力。

图：艾伯维中国区营收情况，来源：锦缎研究院

中国区“换帅”只是艾伯维一系列改变的缩影。今年7月，艾伯维首席执行官 Richard A. Gonzalez正式退休，改由首席运营官Robert A. Michael接任。值得注意的是，Gonzalez同样是执掌艾伯维11年的老臣，他在雅培工作了30年时间，一手策划了艾伯维的独立。

随着欧思朗、Gonzalez等一批“老人”的退出，艾伯维即将迎来一个全新的时代。如果将此前十年划分为艾伯维1.0时代，那么其显然是成功的。依托于爆款药物修美乐，以及两款血液瘤爆款，艾伯维成为全球最炙手可热的创新药明星公司，市值一度达到3500亿美元。

但同时，艾伯维1.0时期的问题也随着时间开始逐渐显现。艾伯维的专利悬崖，血液瘤领域“空白的七年”，都足以表明艾伯维最核心的竞争力实则是有所下降的。虽然公司规模越来越大，但市场对于公司的预期也越来越高，显然公司需要更多改变去适应市场的要求。

如果说艾伯维1.0时代主要解决的是企业如何生存的“打江山”问题，那么艾伯维2.0时代需要解决的就是怎样才能延续增长的“守江山”问题。这对于公司管理层的资本布局，以及营销效率都提出了更高的要求。当然，一系列改变究竟能够取得怎样的结果，这就依然需要时间来给我们答案了。

编者按：本文转载自微信公众号：医曜，作者：林药师