礼来为何是医药第一股？

（图片来源：摄图网）

作者|青栎 来源|医曜(ID：yiyao-jinduan006)

世人皆知“药王”礼来是以GLP-1发家，但却鲜有人知晓，礼来近9000亿美元市值背后，其阿尔兹海默症（简称AD）的研究也贡献了不低的市场估值。

礼来之所以能够在市值上领先于诺和诺德，除减肥神药替尔泊肽的加速放量外，更核心的原因在于长久以来在AD领域的持续钻研。实际上，在过去五年中，每当礼来在AD领域有所突破后，都会提振公司股价的上涨。

7月2日，礼来研发的Kisunla（Donanemab）获FDA批准用于治疗早期症状性阿尔茨海默病，正式踏入了AD这个千亿美元潜力市场的大门，并将与渤健展开正面交锋。礼来终于挥出了手中的“第二把剑”。

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挑战风车的骑士

礼来布局AD，这曾被视为是一个“唐吉坷德”式的行为。

尽管AD已经被发现百余年，但人类却始终无法找到攻克它的方式。目前，全球约有5000万AD患者，随着全球人口老龄化的加剧，预计到2050年时，这个数字将会达到1.3亿。随着年纪的增长，罹患AD的概率越高，85岁老人患AD的概率超过30%。可以说，AD是一个与我们每一个人都息息相关的疾病。

图：衰老与阿尔茨海默病，来源：西部证券

在2021年之前，美国FDA仅批准过6种治疗AD的药物，且这些药物都只能改善患者的症状，不能减轻AD的病理性变化，更不能逆转或减缓已经发生的疾病进程，此外这些药物还存在诸多的副作用。

庞大的用户基数，神秘的发病机制，激发了无数科学家的好胜心，因此攻克AD也成为医药产业极为重要的一个课题。为了找到问题的答案，无数药企投入大量的时间与金钱，但最终却始终没有收获，甚至连其发病理论都难以摸清，因此AD一度被称为药企“研发黑洞”。

在这一众药企中，礼来可谓是最执着的一个。早在上世纪90年代，礼来就开始投身于AD药物研发。

1992年，英国科学家约翰·哈迪在《‌科学》‌杂志上发表了“Aβ级联假说”。这种假说认为Aβ沉积是一系列分子事件的主要触发因素，这些事件导致产生过度磷酸化tau蛋白寡聚体，从而导致神经元凋亡机制的激活，最终导致AD发生。在这套理论体系下，“Aβ是杀手，tau是吸烟枪，神经元是受害者”。

“Aβ级联假说”给AD药物研发提供了新的思路，礼来科学家根据这一假说，设计了一种针对可溶性β-淀粉样蛋白的单克隆抗体——Solanezumab，并在2002年于《Nature Neuroscience》中公开了他们的研究成果。然而，在经历十年的漫长临床研究后，这款药物还是在2012年被证实无效，最终倒在III期临床试验中。

面对失败，礼来并未完全丧失信心，他们认为Solanezumab的机制没有问题，虽然无法治疗轻中度AD患者，但可能对处于疾病早期阶段的AD患者有效。于是礼来启动了新的临床研究，在那些大脑中已出现β-淀粉样蛋白斑块但尚未出现症状的早期AD病患者身上测试Solanezumab，共1100名患者接受Solanezumab或安慰剂治疗4.5年。

现实总是残酷的。2016年11月，礼来公布临床试验结果：Solanezumab并没能达到预期的理想效果，最终试验失败。到此时为止，礼来已经合计为Solanezumab投入了超30亿美元，然而却换来了个寂寞，消息传出后礼来股价当日重挫16%。再加上当时礼来核心药物胰岛素销量下降，市场中甚至传出礼来将被其他巨头吞并的传闻。

Solanezumab只是无数AD药物研发失败的一个缩影。根据美国药物生产与研发协会发布的研究报告，2000-2017年，全球累计投入在AD上的研发费用投入超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率高达99.6%，其中不乏默沙东、辉瑞、罗氏等跨国大药企的惨败。

图：近十年全球部分失败的AD药物，来源：凯莱英

面对AD这个“研发黑洞”，礼来坦然接受了Solanezumab的失败，但却并没有放弃对于这一疾病的研发。在Donanemab获批之前，礼来已经在AD适应症上投入超过80亿美元的研发费用。

02

礼来AD策略：管线“赛马”

礼来深知AD领域的困难，因此它并没有将全部资源梭哈在Solanezumab之上，而是采取了产品“赛马”的矩阵布局方式。

除了Solanezumab，礼来还同时布局了Donanemab、Semagacestat、Lanabecestat和Remternetug等几款AD药物。虽然其中的Semagacestat和Lanabecestat分别于2010年和2018年宣告失败，让礼来公司内部对是否要坚持“Aβ级联假说”路线产生动摇，但最终礼来还是选择了坚持。在汲取失败经验后，礼来将研发重点转向清除沉积斑块的抗体，而Donanemab就是这样一款产品。

在礼来AD研发体系中，Ronald DeMattos博士是关键人物。他于2002年加入公司，投身于Solanezumab的研发工作。在研发Solanezumab的同时，DeMattos博士就着手开始研究Solanezumab的“升级版本”。在研究的过程中，DeMattos博士在淀粉样斑块中发现了一种特定的环状结构N3pG，这为药物靶向递送提供了关键的靶点，新的抗体Donanemab就此诞生。

尽管礼来找到了最终的目标，但验证Donanemab的过程还是充满坎坷。

临床前阶段还算顺利，DeMattos花费了4年时间，培育出斑块水平与患病人群相似的小鼠，Donanemab成功使小鼠大脑中的淀粉样斑块水平急剧下降。

可到了2011年，Donanemab开始进入临床I期，但来自第一阶段的数据却让这个项目险些流产。数据显示，超过90%的患者都对Donanemab产生了抗药抗体，研究人员担心这种免疫反应会阻碍药物进入大脑。

好在礼来通过放射性分子结合PET扫描的方法检测沉积斑块，发现该药物并没有受到免疫反应的影响，单次输注Donanemab 即可减少患者脑部的沉积斑块，多次给药的许多患者脑部斑块完全被清除。这一结果让礼来的研发人员无比振奋，开始全力推动Donanemab上市。

2021年1月，礼来宣布顺利地完成II期临床试验，结果显示，Donanemab在18个月内将某些早期阿尔茨海默病患者的认知和功能下降速度减缓了35%。但由于其二期临床试验入组患者仅有94人，而FDA特别要求礼来提供至少100名接受过12个月持续治疗的患者数据，因此Donanemab被拒绝提前批准。

然而，此时卫材和渤健联合开发的AD新药仑卡奈单抗（Leqembi）于2023年1月获得FDA加速批准，7月获FDA完全批准，成为全球首个能延缓AD进程的药物。虽然礼来未能在“FIC”竞争中取胜，但“后发先至”却是其一贯的战略。

2023年7月，礼来宣布了Donanemab的最新完整III期临床数据。与安慰剂相比，接受Donanemab治疗18个月内，早期患者的认知与功能下降速度减缓了35%。在轻度认知功能障碍的患者中效果更加明显，减缓幅度超过了50%，并且72%的患者在使用该药物一年左右就可以基本清除所有斑块。

图：Donanemab的III期临床数据，来源：太平洋证券

从临床研究数据来看，Donanemab的疗效更优于Leqembi。Leqembi在18个月内使阿尔茨海默病患者的认知和功能下降速度减缓了27%。且Leqembi是每两周给药一次，Donanemab每四周给药一次。

与其说Donanemab是在疗效上胜过了Leqembi，倒不如说礼来在AD领域的准备更加充分。

03

AD新王登基？

基于优异的III期临床数据，礼来于2023年第二季度再次向FDA递交了Donanemab的上市申请。

FDA本应在今年第一季度对该申请作出审批决定，但在今年3月8日，FDA决定推迟Donanemab药物的上市批准，并将组织外部专家会议讨论该药物的安全性和有效性，为该药上市蒙上了阴影，当天礼来股价跌了2.31%。III期临床数据显示，31.4%受治疗者出现了大脑微出血，明显高于安慰剂组的13.6%，另外有3名实验患者的死亡与治疗有关。

直至今年6月10日，FDA 独立科学顾问委员会进行审查，根据II期和III 期临床试验的结果，委员会就两个具体问题进行了投票。最终，委员会以11:0的票数一致赞同该药物的有效性，并一致赞同其获益大于风险。至此，礼来守得云开见月明。

7月2日，礼来宣布新药Donanemab获FDA批准，用于治疗早期症状性AD，包括轻度认知障碍（MCI）患者及患有轻度痴呆阶段的AD患者。Donanemab的成功获批为AD患者提供了一种新的治疗选择，再次验证了Aβ假说的有效性，鼓舞了正在研究的AD治疗药物项目，为未来基于β淀粉样蛋白的药物研发指明了方向。

同时，Donanemab获批意味着礼来三十余年来在AD领域的持续投入初次获得回报。与Leqembi相比，Donanemab是首个且唯一有限疗程的淀粉样斑块靶向疗法，当患者达到一定的淀粉样斑块清除率，即可停止用药，Leqembi则没有相关停药方案。目前Donanemab美国售价为695.65美元/瓶，单年治疗费用为3.2万美元；相比之下，Leqembi年治疗费用为2.65万美元。

今年一季度，Leqembi实现营收1900万美元，远高于分析师平均预期的 700 万美元，这款药物或将成为渤健未来的营收支柱。数据更好的Donanemab无疑潜力更大，甚至有机会成为一款药王级产品，极有可能成为下一个类似减肥药（GLP-1）的热点。

更为关键的是，Donanemab还只是礼来迈向AD领域的第一步，后续礼来仍有多款矩阵产品正在推进中，礼来不会满足于阶段性的胜利，它会继续不断对产品进行升级迭代。

Remternetug就是礼来开发的另一款AD药物，即下一代N3pG淀粉样蛋白抗体，该药物采用静脉注射、皮下给药等灵活给药方式。I期临床试验结果显示，Remternetug可快速清除斑块，给药169天后，24例受试者中有18例淀粉样蛋白实现了清除，预计2025年10月完成III期试验。

如今的“药王”礼来手中已经握着两把剑，一把是“GLP-1”药物，在糖尿病领域和减肥领域大杀四方，让后来者难以望其项背；另一把就是AD治疗药物，艰难打磨三十余年，在利剑出鞘的那一刻，短期内恐难有人撼动礼来医药王者之位。

编者按：本文转载自微信公众号：医曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：青栎