多细胞生命进击之路：单细胞为何放弃自由，长成复杂的多细胞？

作者|Veronique Greenwood

译者|赵雨亭  来源|集智俱乐部(ID：swarma_org)

导语

人类作为复杂的多细胞生命，似乎理所当然地认为，多细胞生命相对单细胞生命有绝对的优势。但实际上单细胞生命进化为多细胞生命付出的代价是高昂的：不仅会面临同类细胞激烈的资源竞争，还有可能丧失生殖机会。因此就算是现在，地球上的单细胞生命也远多于多细胞生命。那究竟是什么促使单细胞甘愿做出巨大牺牲，走向更复杂的多细胞生命呢？生物学家发现，多细胞的进击之路，是权衡生存与繁殖的进化适应。

研究领域：生命演化，多细胞生命，集体行为

1. 复杂生命起源之路

在人类看来，地球上的主要生命形式是多细胞生物。这些由肉质、纤维素或角质素组成的结构是通过一个复杂的、无休止迭代的发展程序形成的：单个微观细胞分裂，然后一次又一次地分裂，每个细胞在新兴组织中占据一席之地，直到出现新的物种。

在生命的历史中，单细胞生物至少有 20 次（很可能多于20次）跨越到多细胞生物的阶段，进化成比它们的祖先更大的形态。其中少数情况下，多细胞群体进一步发展，产生了植物、动物、真菌和藻类等复杂有机体。在这些生命形式中，细胞将自己塑造成具有不同功能的组织——心肌细胞和血液细胞、支撑小麦植物茎的细胞或是进行光合作用的细胞。一些细胞将它们的基因传递给卵子、精子等生殖细胞以及支持生殖细胞自我繁殖的体细胞。

然而，与单细胞生物赖以成功的简单性（吃、分裂、重复）相比，多细胞生物似乎有些复杂，未来充满危险。百万年前的地球上，是什么样的环境诱使生物体多次走上这条岔路，这个问题引起了从博弈论学者到古生物学家们的兴趣，甚至吸引了实验室中照料单细胞生物体的生物学家。

现在，佐治亚理工学院的生物学家 William Ratcliff [1]和他的同事们报告[2]说，在近两年的进化过程中，他们成功诱导单细胞酵母长成巨大的多细胞团簇，实现从微观结构到肉眼可见的分支结构的转变。这些发现说明了生物体走向多细胞形式的原因，它们预示着未来有趣的实验，比如看看这些结构是否会发生分化，细胞是否开始在共同生活的戏剧中扮演特定的角色。

2. 为何长成多细胞？生存与繁殖的权衡

大约十年前，研究多细胞的科学家们被 Ratcliff，Michael Travisano [3]和他们在明尼苏达大学的同事进行的一项实验所吸引。当时 Ratcliff 正在撰写关于酵母合作与共生的博士论文，他一直在与 Travisano 谈论多细胞生物，他们想知道是否有可能使酵母进化成多细胞生物。一时兴起，他们取出培养基中生长的酵母管，摇晃它们，然后选择沉降最快的酵母来培育新的培养物，一遍又一遍，持续 60 天。

正如他们后来在 PNAS 论文中所描述[4]的那样，这个简单的过程迅速导致了微小团块的进化——酵母在科学家施加的选择压力下演化为彼此依附，以更好地生存。研究人员随后确定，由于 ACE2[5]（一种转录因子）的单一突变，细胞在核分裂后没有胞质分裂，这使它们变得更重，并且能够更快地下沉。

细胞中的这种变化迅速且反复出现。在不到 30 次转移中，其中一根试管内出现了这种结块现象；在 60 次转移中，所有试管中都出现了结块。研究人员根据在显微镜下看到的分枝形状，将这些细胞命名为雪花酵母（snowflake yeast）。

雪花酵母最初是作为一个探索性的分支项目进行的，但它似乎摸索出了一条很有前途的探索途径。“这就是我从那以后十年的方向，”Ratcliff说道。这项工作为他赢得了合作者，如瑞典于默奥大学的数学生物学家 Eric Libby [6]和佐治亚理工学院的研究科学家 Matthew Herron [7]。Ratcliff 从各方向研究人员的角度，试图了解多细胞生命是如何产生的。

我们作为庞大的细胞体系结构，很容易理所当然地认为多细胞性是一种绝对的优势。但就化石所透露的信息来看，生命在最初的 10 亿年里似乎一直维持着单细胞生物的形式。即使在今天，地球上的单细胞生物也远多于多细胞生物。抱团生存有着严重的缺点：一个细胞的命运与周围细胞的命运息息相关，所以如果周围细胞死了，它也可能死掉。如果一个细胞确实成为多细胞集体的一部分，它最终可能会变成体细胞而不是生殖细胞，这意味着它会牺牲自己通过繁殖直接传递基因的机会。

除此之外还有竞争的问题， 牛津大学的理论学家 Guy Cooper [8]说：“同一物种的细胞往往会争夺资源，当一群细胞组合在一起时，对资源的竞争会变得更加激烈。这是一个很大的成本，所以多细胞生物需要在其它方面获得同等甚至更大的好处。

进化为多细胞生物的一种动机可能是，更大的细胞群较难被捕食者吃掉。[9]阿姆斯特丹大学的 Roberta Fisher 在2015 年[10] 和 牛津大学的 Stefania Kapsetaki 在2019 年 [11]的独立研究 [12] 表明，藻类和细菌通过形成群体来对微观捕食者做出反应。Herron 和他的同事在 2019 [13] 年表明，藻类中的这种适应性多细胞性并不依赖于某些隐藏的祖先特征的再现：这是一种完全原始的、进化的适应。

多细胞性的另一个优势可能是，生物体在某些条件下作为一个群体更好移动或觅食。如果是这种情况，Cooper解释说，“这会导致生存能力与繁殖力的权衡，也就是说，生命以减少繁殖为代价来提高生存率，因为此时在争夺资源。”

当环境发生变化时，一些藻类可以在多细胞群和单细胞之间切换。领鞭虫类 （Choanoflagellates） 是与动物最亲近的单细胞亲属，它们也可以选择采取行动，使自己看起来好像是多细胞生物。巴斯德研究所的进化生物学家 Thibaut Brunet [14] 回忆起在库拉索岛的一个研讨会中，他和同事在海岸附近收集水样检查领鞭毛虫，并在深夜晚餐后注意到他们的样本中有一些东西在移动：一种新的领鞭毛虫[15]，它们结合在一起形成了一个杯状物，会翻转着向外移动。“看到这个东西变形真是令人着迷，它具有复杂的集体行为，使其几乎像动物一样，你几乎可以感受到从微生物世界到动物世界的转变。”布鲁内特说。

图1. 多细胞生物对生命周期的影响 | 来源：Samuel Velasco/Quanta Magazine; source: Herron et al. [13]

但对于大多数多细胞生物的细胞来说，别无选择——要么多细胞，要么死亡。“不知何故，它变成了一条单向路，”Cooper说。“预计劳动分工将在这一转变中发挥重要作用。”计算模型表明，一旦一些细胞开始发挥新的作用，放弃自己的繁殖能力来增加其邻居的繁殖成功，群居生活必须更高效才能被保留下来。由历史可知，群居生活的方式已经满足了成功所需的参数，但这具体是如何达到的呢？

当 Ratcliff 开始他的长期进化论实验时，他将理论家对无数可能场景的兴趣与生物学家对真实生物体在极限环境时的行为的好奇心结合在一起。他还想到了一个最著名的进化实验[16] ，由 Richard Lenski [17] 于 30 多年前发起，Lenski 实验室中的 12 个大肠杆菌菌落自1998年以来一直保持着。这些年来，它们以惊人的方式发生了变化：例如2003 年，Lenski 和他的同事发现，一个种群已经进化出消化柠檬酸盐的能力，这在大肠杆菌中以前从未被发现过。

Ratcliff 想知道，如果雪花酵母生长这么长的时间，它们最终会变大吗？这会导致分化吗？

雪花酵母很容易实现多细胞化，但无论 Ratcliff 尝试什么，它们的团块仍然是微观的，在显微镜下才能被看到。多年来，他一直未能取得进展，他认为乔治亚理工学院的研究科学家 Ozan Bozdağ [18] 创造了突破性进展，他是 Ratcliff 实验室的博士后。

3. 大，催生变化

结果证明，氧气是多细胞群体最关键的成分。或者更确切地说，氧气的缺乏是关键成分。

氧气对生物非常有益，因为细胞可以用它来有氧分解糖分以获取大量能量。当不存在氧气时，细胞必须转而无氧发酵糖分，以获得较小的可用能量。一直以来，Ratcliff一直在用氧气培养酵母，而Bozdağ建议尝试在厌氧条件下培养。

Bozdağ 用三组不同的雪花酵母进行选择实验，其中两组可以使用氧气，另一组由于突变而不能使用氧气。每一组由五个基因完全相同的试管组成，Bozdağ 将它们安装在摇晃机中。24小时不间断以每分钟 225 转的速度摇动酵母。每天他都将试管在柜台上沉淀三分钟，然后用试管底部的沉淀物开始新的培养，随后将其放回摇晃机。在 2020 年和 2021 年初的每一天，即使在新冠疫情实验室关闭期间，Bozdağ 都利用大学的特别豁免，在实验室中对酵母进行了选择。

图2. 在不同的环境条件下，雪花酵母进化成明显不同的形式。顶部为祖先的形式，底部是在厌氧、低氧和高氧条件下形成。| 来源：Samuel Velasco/Quanta Magazine;

source: Ratcliff Lab, Georgia Tech

在最初的 100 天内，所有 15 个管中的团簇的大小都增加了一倍。然后它们大多趋于稳定，直到第 250 天左右，其中两个没有使用氧气的试管中团簇的尺寸再次开始增加。在第 350 天左右，Bozdağ 注意到其中一根试管内出现了一些他可以用肉眼看到的团簇。“作为进化生物学家，你认为这是一个偶然事件。不知何故，它们变大了，但从长远来看，它们将输给小群体——这是我当时的想法，”他说。“当时我并没有真正和 Ratcliff 谈过这件事。”

但随后团簇出现在第二个试管中。在第 400 天左右，其他三个试管中没有使用氧气的变种酵母启动了，很快所有五个管中都出现了巨大的团簇，达到初始大小的 20000 倍左右。Bozdağ 开始用他的手机相机拍摄这些团簇的照片。新团簇已经大到不再需要显微镜来拍摄。

为什么对氧气的依赖似乎限制了酵母菌群的扩张？氧气以固定的速度在细胞中扩散，因此随着团簇变大，氧气只能缓慢到达细胞内部。尽管在这个实验中较大的团簇具有生存优势，但氧气的吸引力对酵母来说是如此强烈，以至于它们限制了团簇的大小而非放弃氧气的供应。对于依赖发酵获取能量的突变体来说，它们不依赖氧气，因此团簇的变大并没有受到抑制。

图3. Pleodorina 属的绿藻生活在被凝胶状包膜包围的菌落中，并在功能上表现出一些差异。它们代表了单细胞和多细胞生活方式之间的许多中间步骤之一。| 来源：Matthew Herron

但大小并不是团簇间的唯一差异。当研究人员在显微镜下观察大的酵母团簇时，很明显酵母已经发生了变化。原先的雪花酵母很容易分裂，凝聚力只有明胶的百分之一，而大团簇的细胞更加细长，凝聚力也更强。“它们从非常脆的材料演变为具有木材特性的材料，凝聚力至少提高了10000倍，”Ratcliff说。雪花的枝条也相互缠绕在一起，即使地震打破它们之间的联系，它们仍然能保持在一起，缠绕在它们的同类中。在生物物理学上，这表明单细胞生物可以进化出一种方法，来维持更大尺寸的物理完整性。

Cooper 解释说，这很有趣，因为理论上大尺寸和差异化是相辅相成的。14 年前，进化生物学家  J.T. Bonner [19] 指出，多细胞生物体越大，通常拥有的细胞类型就越多[20]。他假设随着生物体变得越来越大，它们需要满足的需求也越来越多，因此需要增加功能的复杂性。“这可以激励分工，” Cooper说，同时他也指出情况可能并非总是如此。

在此之后，研究人员可以看到，更大的尺寸如何催生变化。想象一团雪花酵母，随着每次细胞分裂而变得越来越大。外部分支暴露在外界的营养和危险中，团簇深处的分支则有不同的体验：对它们来说，营养更稀缺，物理压力可能更大。如果内部细胞开始表现出与外部细胞不同的行为会怎么样？它们可能会改变自身的新陈代谢来适应资源稀缺的环境，可能会长出更坚固的细胞壁来承受压力（就像Ratcliff实验室实验中的细胞一样），或是会形成高度分支的通道，将营养物质更深地输送到团簇中，形成一个初级的循环系统。这种差异可以逐渐影响到一个大团簇中较远区域的细胞的行为和特性。

想象一下，每当一个新的团簇形成时，都会重演这个过程，内部和外部细胞环境的差异相同，驱动着相同种类的不同反应。人们开始看到单细胞生物的故事是如何被改写的，它的身体是它为生存所做的一切的翻版。

4. 让多细胞变得更复杂

到目前为止，在实验室中还没有关于生物体进化出多细胞和有规律的分化的文献记载。迄今为止最接近的可能是 Ratcliff 及其同事在 2012 年论文中描述的雪花酵母，其中两个分支交界处的细胞有时会导致自己的死亡，使得附着在死亡细胞上的分支脱落，形成新的团簇。该研究小组认为，这可能是一种分化形式，因为放弃生命的细胞可能使酵母作为一个整体受益。“如果细胞在吸收有限的营养物质之前就被分解，那么细胞死亡可能有一些好处，”与Ratcliff合作对此建模的Libby 说。

但他也指出，马克斯·普朗克进化生物学研究所的 Paul Rainey [21]和他的同事的工作表明，假如单胞菌细菌也可以形成多细胞群，其中细胞可能采取不同的形式和行为，服务于集体目的[22]。在这些情况下识别真正的差异可能很棘手。“老实说，这些说法可能存在争议，因为多细胞复杂性的原始形式通常看起来像典型的单细胞行为[23]，”Libby 表示。“这并非巧合，多细胞总要从某个地方进化而来。”

未来的实验是否会表明大量雪花酵母可以在其组织中产生复杂的差异，仍然不可预测。但是随着研究团队继续对酵母施加选择压，促进其进化，可能会有很多奇怪的事情发生。

Bozdağ 回忆说，当他告诉Ratcliff 酵母已经进化到大尺寸时，Ratcliff说：“伙计！你必须保持这种状态20到30年！”在多年的失望之后，Ratcliff 很高兴看到酵母实际上可以为自身提供类似身体的东西。

“老实说，我不确定这个系统是否会在生长为 1000 个左右的细胞时饱和，”Ratcliff说。“我们必须继续使它们进化，看看它们能做什么。我们需要看看，如果我们再持续将其推动几万代……”

他休息了一会，然后又出发了。“如果我们不这样做，我将永远后悔没有抓住这个机会。这是一个千载难逢的机会，尝试将一种新的多细胞生物变得更加复杂，看看我们能把它们带到多远。”

参考文献

[1]https://biosciences.gatech.edu/people/will-ratcliff

[2]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.03.454982v1

[3]https://cbs.umn.edu/contacts/michael-travisano

[4]https://doi.org/10.1073/pnas.1115323109

[5]https://www.nature.com/articles/ncomms7102

[6]https://www.umu.se/en/staff/eric-libby/

[7]https://www.matthewherron.net

[8]https://www.sjc.ox.ac.uk/discover/people/guy-cooper/

[9]https://datadryad.org/stash/dataset/doi:10.5061/dryad.c5902

[10]https://research.ku.dk/search/result/?pure=en%2Fpersons%2F577632

[11]https://isearch.asu.edu/profile/3493573

[12]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/evo.13712

[13]https://www.nature.com/articles/s41598-019-39558-8

[14]https://www.brunetlab.com/people/

[15]https://www.science.org/doi/10.1126/science.aay2346

[16]https://www.quantamagazine.org/long-term-evolution-the-richard-lenski-interview-20161103/

[17]https://mmg.natsci.msu.edu/people/faculty/lenski-richard/

[18]https://biosciences.gatech.edu/people/gonensin-bozdag

[19]www.nasonline.org/member-directory/deceased-members/57546.html

[20]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.0014-3820.2004.tb00476.x

[21]https://www.evolbio.mpg.de/mpb

[22]https://www.nature.com/articles/nature13884

[23]https://www.quantamagazine.org/the-beautiful-intelligence-of-bacteria-and-other-microbes-20171113/