换个溶剂，一篇Science，这个古老的反应获实质性改进！

作者|高分子科学前沿 来源|高分子科学前沿(ID：Polymer-science)

去芳构化是在化学合成中广泛应用的一种反应。1，4-环己二烯类化合物在锂、钠或钾的作用下以及在-33摄氏度的液氨中通过伯奇还原去芳构化制备的方法已经被广泛应用于制药行业、香水行业以及学术研究中。然而，液氨的储存和运输条件十分的严格，而且该反应在反应结束后也必须小心的处理。这些步骤都很耗时，例如，处理1升液氨要长达12个小时，而每摩尔底物往往需要7.5升的液氨。这些后处理的挑战使得伯奇还原反应在工业尺度上很难并行运行。为了克服这些困难，科学家们发展了各种各样的无氨的条件。但这些条件有的需要用较长的反应时间，有的需要适用昂贵的添加剂，有的则与传统的伯奇还原条件相比效果并无太大改变。这导致所有这些改进的反应依然无法在工业中大规模应用。而在实际生产过程中，为了节省开支以及考虑到安全性等因素，人们往往刻意避开适用伯奇反应的合成路线，从而导致反应路线没有必要的延长。

Birch还原是指用钠和醇在液氨中将芳香环还原成1,4-环己二烯的有机还原反应，在1944年由澳大利亚化学家Arthur John Birch (1915-1995)发表。可用锂或钾替代反应中的钠，使用的醇通常为甲醇或叔丁醇。

换个溶剂，实现反应温和、收率高的伯奇还原!

因此，进一步改进伯奇还原去芳构化的反应条件，成为一件不得不做的对工业生产具有重要价值的工作。为此，美国匹斯堡大学的Kazunori Koide教授团队在锂以及二乙胺的存在下以温和的反应条件以及较低的成本实现了对富电子及缺电子芳香化合物的伯奇还原。该工作以题为“Scalable Birch reduction with lithium and ethylenediamine in tetrahydrofuran”发表在《Science》上。

【反应条件的摸索】

研究人员使用苯甲酸作为模型底物进行反应条件探索。使用苯甲酸作为模型底物的原因是之前的伯奇反应条件下并没有报道过对苯甲酸的还原。作者在含有锂的苯甲酸四氢呋喃溶液中通入氨气，发现苯甲酸被顺利的还原成了二烯2，产率可达83%。然而，这一反应条件并不适用于富电子底物。随后，作者考虑尝试不同的胺配体，以改进该反应条件。作者尝试了大量的胺，包括二乙胺、二丙胺、2-甲基二乙胺、二亚乙基三胺等等(图1)。对于不同的胺，其还原效果具有明显的差别。首先是对于苯甲酸这类缺电子底物，作者发现这些胺中效果最好的是二乙胺，在使用5当量的锂以及2.5当量的胺时，还原收率可达到83%，反应在6个小时之内完成。使用5当量的二乙胺可以降低锂的使用量到2.5当量，此时反应可以在1小时内以90%的收率完成。在尝试的其他胺中，仅有二亚乙基三胺与1，3-二胺基丙烷与其效果类似，可以使反应分别达到83%和85%的产率，但是该两种胺的价格比二乙胺更加昂贵。

图1.反应条件及胺配体的筛选作者进一步探索了对于富电子底物叔丁氧基苯的还原条件。与苯甲酸不同的是，叔丁氧基苯的还原需要在有醇存在的情况下才能进行，这是由于反应需要质子化的自由基物种。对于叔丁氧基苯的还原，胺的适用性更加广泛，对于尝试的多数胺均可适用于正丁氧基苯的还原。作者通过对比实验摸索了不同的醇对反应的影响。使用甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和叔戊醇，叔丁氧基苯还原为二烯的产率分别33%、58%、62%、75%以及68%。使用2，2，2-三氟乙醇以及1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇，其还原产率分别为52%和26%。表明醇的酸性对反应具有显著影响。

【底物适用性】

优化好实验条件后，作者进行了底物的拓展工作。所有反应均在2.5-10 mmol尺度上进行，反应条件均在25到3小时之内，包括制备和后处理。苯甲酸及其衍生物均可被还原为相应的二烯，产率在35%-97%之间。对于萘形的羧酸，不仅可以将羧酸取代的芳环部分还原，通过加大锂和胺配体的使用量以及适当延长反应时间，还可以进一步将另外一个苯环还原，反应的产率均在59%以上，而这在以前的反应中是完全没有报道过的。有趣的是，通过调整胺和锂的量及比例，还可调控还原产物的饱和度，从二烯到烷烃。另外，加入叔丁醇后，该反应对于很多不同取代的苯酚醚类化合物也能以较高的收率进行还原。对于一些苯并杂环化合物，如N-甲基吲哚，通过调控锂，二乙胺配体以及叔丁醇的量，可以选择性还原芳环或者杂环。此外，该反应还可用于环醚的开环反应以及胺基(NHTS和NBn)的脱保护。传统的脱保护反应需要在氢气及钯碳等条件下进行，这些反应均可在温和条件下进行。

图2. 底物适用性

【还原过程中的衍生化】

作者发现，当使用碘甲烷对苯甲酸还原进行猝灭时，与羧基相连的碳上被甲基取代的还原产物可以以59%的收率得到，延长反应时间到24小时后，该产物的产率可以增长到91%。这表明在还原的最后阶段，可以使用亲电试剂对底物进行相应的衍生化。随后，作者进行了还原反应与亲电取代反应的连续多步反应，制备了多取代二烯，而这种化合物在常规条件下需要多步才能够有效合成。

图3. 多步反应

【反应机理】

通过对反应动力学的详细研究，作者提出了该反应可能的机理。对于苯甲酸类缺电子底物，首先，溶液中的胺与锂及溶剂四氢呋喃分子形成了胺和四氢呋喃作为配体与锂离子配位的阳离子，此时对应的“抗衡阴离子”为电子(LiN-1)，随后进行配体交换，苯甲酸的羧酸根离子与锂离子配位，电子加成到苯环上形成阴离子自由基，形成中间体LiN-2，随后，另外一个LiN-1与此中间体再进行一次电子转移形成三阴离子LiN-3，随后质子转移形成LiN-4。对于富电子的底物，LiN-1与底物发生电子转移，锂离子进攻与氧原子连接的碳的临位，形成自由基LiN-5，随后醇参与配体交换与锂离子配位，形成自由基中间体LiN-6，随后进行质子转移形成LiN-7。该机理可以解释对于苯甲酸底物还原的最后阶段可以被亲电进攻的现象。

图4. 反应可能的机理总结，该工作使用低成本的乙二胺代替传统高成本难处理的氨水，在锂的存在下实现了对苯甲酸类底物的伯奇还原。通过加入醇，还可以实现对富电子底物的还原。该反应条件温和，收率非常高，更重要的是，通过调控锂，胺和醇的量，可以有效调控底物的还原的程度。该反应简单高效，可操作性强，小编都忍不住想要在实验中用一用了。相信在未来的精细化工产品、药物等合成过程中必将发挥极大的作用。该工作为工业界提供了一种强有力的合成工具。

编者按：本文转载自微信公众号：高分子科学前沿(ID：Polymer-science)，作者：高分子科学前沿