董哲博士一作Nature：突破！首个通用醇类交叉偶联新策略

作者|高分子科学前沿 来源|高分子科学前沿(ID：Polymer-science)

在有机化学的发展历史上，过渡金属催化的偶联反应可以说是最重要的里程碑之一。这种反应的开发使得有机合成技术实现了革命性的进步。目前，化学家们可以通过交叉偶联反应方便的合成各种各样的联芳基分子骨架，极大的丰富了精细化学品的种类。另外交叉偶联反应对于很多分子的合成后修饰也起到了关键性的作用。然而，长期以来，金属催化的交叉偶联反应都被限制在不饱和sp2碳原子的偶联上，对于很多更加稳定的饱和sp3碳原子的偶联的发展却始终进展十分缓慢。可喜的是，目前针对一些含有特殊官能团例如羧基和卤素等的饱和碳原子的偶联已经取得了一定的进展。然而，经过简单的统计我们不难发现，在我们现有的巨大的有机化合物库中，数量最为巨大的莫过于醇类化合物。不幸的是，目前针对醇类化合物碳原子的交叉偶联反应的研究却非常少。经过统计发现，相比氯代烃、羧酸数量更加巨大的醇类物质，尚无普适的偶联策略（图1）。而数量巨大的醇类化合物的偶联反应的开发必将对后续各类化合物的合成以及相关药物的合成具有重大意义。

数量巨大的醇类物质，仍然缺乏普适的偶联策略

为此，美国普林斯顿大学光催化合成大牛David W. C. MacMillan教授团队报告了一种基于金属光氧化还原的交叉偶联平台，在该体系中，游离醇被 N-杂环卡宾盐原位活化，用于与芳基卤化物形成碳-碳键。该工作以题为“Metallaphotoredox-enabled deoxygenative arylation of alcohols”发表在《Nature》上。第一作者为董哲博士。

【反应条件和机理】

在该反应中，醇和卤代物作为反应底物，一种氮杂环卡宾NHC被用于与醇发生缩合，吡啶作为碱，这几个物质在甲基叔丁基醚溶液中搅拌五分钟，随后加入1.5 mol%的Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6和5 mol%的NiBr2-dtbbpy作为催化剂，1.5当量的奎宁作为另一种碱，在等体积比的甲基叔丁基醚和DMA的混合溶液中搅拌并使用蓝光LED照射2小时，即可得到最终的脱除羟基和卤素的偶联产物。

图1. 反应策略示意图

图2. 反应条件及添加剂筛选

该反应的机理可以简述如下：反应过程中分两个循环，首先底物醇与NHC在吡啶的作用下脱质子缩合，形成NHC活化的醇加合物，随后该物种参与第一个循环，即光氧化还原催化循环。该NHC活化的醇与受光照处于激发态的三价*Ir络合物发生单电子转移，形成二价的Ir配合物及被氧化的NHC-醇加合物（此加合物中NHC部分的氮原子被氧化，变为单电子自由基的形式），随后Ir(II) 参与到第二个循环中，即镍催化循环。被氧化的NHC-醇加合物脱质子并发生电子重排最终形成脱除羟基的烷基自由基。Ir(II)与(dtbbpy)Ni(I)L发生单电子转移，自身被氧化为Ir(III)，并随后被蓝光LED转变为激发态*Ir(III)，并继续与体系中的NHC-醇加合物发生单电子转移反应。被还原的Ni(0)催化剂与卤代物发生氧化加成反应，并随后与烷基自由基发生配体交换，生成Ni(0)Ar(Alkyl)中间体并进一步发生还原消除生成脱氧烷基化Ar-Alkyl偶联产物。被还原的Ni催化剂继续参与下一循环。

经过NHC衍生物的筛选，作者发现带有两个叔丁基的NHC衍生物的效果最好。

图3. 反应机理

【脱氧烷基化反应底物筛选】

使用5-溴-2-吡啶甲酸甲酯作为模型卤代底物筛选不同的醇。作者发现对于不同的醇，该反应均可取得非常好的反应效果。实验证明，该反应条件适用于一级，二级和三级醇，并可以忍受醇底物中的各类官能团，例如分子中包含酯基，磷酸酯基，吡啶基，呋喃基，双键，胺基等基团均可兼容。且对于不同的环状醇也可适用。合成的最高产率可达99%，ee值最高可超过99%。

使用一种环状醇作为模型底物，筛选不同的芳基卤代物，使用相同的条件进行反应。发现对于多种不同芳环的卤代物均可实现50%以上的催化sp2-sp3偶联产率。

图4. 醇底物筛选

图5. 芳香卤代底物筛选

【二醇偶联与药物修饰】

为了更突出该反应策略的价值，作者使用C2对称的二醇进行脱氧偶联反应。在环状二醇中，NHC可以与二醇形成但加合物，因此可以实现对二醇中不同醇羟基的分步偶联。另外，作者使用这一反应策略实现了对紫杉醇和辛伐他汀等药物的后修饰。

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图6. 二醇的反应

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图7. 药物修饰

总结：在这一工作中，作者开发了一种适用于多种醇类化合物和芳基卤代物的光氧化还原脱氧偶联反应。实现了光催化的sp2-sp3偶联。烷基偶联反应就被列入药物开发里最需要的反应列表中，是有机化学家的“愿望清单”之一。这一工作的意义无疑是十分重要的，可以为制药行业的发展提供宝贵的合成经验。