CRISPR基因编辑疗法已经走进临床，但基因毒性问题仍然存在

E药世界2021-07-22 18:00

作者|王聪来源|E药世界(ID：swsj520)

2020年10月，诞生仅8年的CRISPR基因编辑技术获得了科学奖最高奖——诺贝尔奖的肯定。2021年是CRISPR收获满满的一年，多项CRISPR基因编辑临床实验开启并获得突破性结果，CRISPR领域上市公司也纷纷股价大涨。

尤其是2021年6月26日，Intellia Therapeutics 和再生元合作开发的治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的CRISPR基因编辑疗法NTLA-2001发布临床试验结果，在6名患者中安全有效。这是首个公布的体内CRISPR基因编辑疗法的临床试验结果，大大扩展了CRISPR基因编辑疗法的应用范围，能够直接通过注射在体内进行高效基因编辑，为许多遗传疾病的治疗开辟了新的途径，可以说是开启了医学新时代。

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自CRISPR技术诞生以来，阻碍其临床应用的主要障碍有两个：一是脱靶问题，一是递送效率问题。随着技术的发展，这两个问题已经不再是大问题，那么，CRISPR疗法能否自此畅通无阻呢？

然而，2021年4月12日，哈佛医学院 David Pellman 团队等在 Nature Genetics 期刊发表论文。通过单细胞全基因组测序，发现CRISPR-Cas9基因编辑会破坏细胞核结构，导致微核和染色体桥的出现，最终导致染色体碎裂。

这项研究表明，我们对CRISPR-Cas9基因编辑技术的安全风险及相关机制的认识仍有欠缺，在CRISPR基因编辑技术的安全性评估上还需谨慎。

在此之前，有多项研究发现了CRISPR基因编辑可能存在的多种潜在风险。

2018年6月12日，Nature Medicine 期刊背靠背发表两篇论文，指出CRISPR-Cas9基因编辑能够激活p53引起的DNA损伤，这意味着，正常的p53基因会抑制CRISPR-Cas9基因编辑，也就是成功被编辑的细胞的p53基因很可能是有缺陷的，细胞癌变风险提高，如果将通过CRISPR/Cas9基因编辑的细胞用于治疗，将会有潜在致癌性风险。

2018年8月8日，Nature 的一篇论文指出，CRISPR/Cas9基因编辑后的小鼠受精卵中出现频繁的大量碱基缺失（千碱基量级）。

2019年1月28日，Nature Medicine 的一篇论文则指出，人体预先存在针对Cas9蛋白的免疫应答，这虽然不是安全问题，但会影响CRISPR基因编辑的疗效。

而这篇 Nature Genetics 的论文指出，CRISPR-Cas9基因编辑过程中引入的DNA双链断裂，可能导致染色体碎裂，这是一种极具破坏性的基因组重排形式，可能会进一步导致致癌融合蛋白的出现或特定基因表达失调。

但目前所有CRISPR基因编辑领域临床疗法开发的公司都没有考虑这个问题。

David Pellman 指出，目前研究的最多的治疗镰状细胞病和地中海贫血的CRISPR疗法，是在体外通过CRISPR-Cas9基因编辑CD34+造血干细胞，然后再回输到患者体内，他们估计回输的血细胞中有上百万个细胞存在CRISPR-Cas9导致的微核，具有染色体碎裂的风险。

但 David Pellman 表示，这项研究并不为了减缓CRISPR的发展，而是让人们知道和重视CRISPR-Cas9基因编辑存在的新的潜在风险。

David Pellman 也指出，这种染色体碎裂的风险主要在分裂细胞中出现，对于眼睛、肌肉等器官和组织的基因编辑就不用担心这个问题，而且不导致DNA双链断裂的单碱基编辑（Base Editing）和先导编辑（Prime Editing），也不太可能导致染色体碎裂。此外，还有一些研究人员和商业公司，为了避免对DNA的改变可能导致的潜在风险，致力于通过编辑mRNA来实现对疾病的治疗。

上述CRISPR-Cas9基因编辑存在的潜在风险，尚未在临床试验中发现。但是，目前全世界CRISPR-Cas9治疗的人还非常少，随着CRISPR疗法的普及，导致严重不良事件的基因毒性问题很可能随之出现。

CRISPR基因编辑疗法已经走进临床，但基因毒性问题仍然存在

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