【Nature】新冠疫情打碎唯“循证医学”。遭遇战中，临床诊治的依据要从哪来？

作者|Mark  来源|Hanson临床科研(ID：HClinicalResearch)

前言：

循证医学(Evidence-based medicine)强调应用完善设计与执行的研究将临床决策最佳化，并由此构成了临床诊疗的基础。以循证医学为基础，制定的各类疾病的指南，更是当前理解下最佳诊治策略的总结，并供临床医生作为基础的行医方式。

但面对百年一遇的新冠大瘟疫，循证医学却受到了空前挑战。尤其是通常认识中，医学最发达、医疗条件最好、科学素养最高的欧美国家，却有最高的COVID-19感染比例。即使近期最受关注的印度，离欧美高峰时的感染比例仍差很多，更不要说全球平均感染比例远远低于欧美。

(每百万人口的单日新增病例数。图源：数据世界)

几乎所有人都在问：面对新冠病毒，欧美这些世界科技强国，怎么了?为什么如此不堪一击?

正所谓成也循证，败也循证。

当中国一声令下，全民戴上口罩、违者处罚的时候，欧美科学家和疾控中心却在说：“不需要戴口罩，因为没有证据证明戴口罩可以预防新冠病毒传染”。为什么美国CDC不建议普通公众戴口罩?

是的，这些掌握话语权的欧美科学家说的没错。当时是没有证据。

在诊治靠指南、处理讲循证的欧美医学界，违背指南或者不遵循证据，意味着是错误的、不科学的、也是不可靠的。尽管，这是面对着百年一遇的传染病;尽管，每天都有大量感染者离开人世;尽管，很多地方成了人间地狱。

直到在英国循证医学专家Trisha Greenhalgh的坚持不懈地推动下，欧美政府对口罩的态度终于发生了改变，放弃了对口罩使用需要足够证据。2020年6月初，世卫组织、美国疾病控制和预防中心以及英国从“声称口罩可能有害，到要求戴口罩转变”。

见：是她，让欧美人重新戴上了口罩。

除了口罩，还有新冠病毒的传播方式。直到2020年10月5日，Science发表了由UCSD专家撰写的文章，总结了新型冠状病毒SARS-CoV-2的主要传播途径。因为其改变了既往对预防新冠病毒的理解，尤其是指出了美国目前预防措施中的短板：严重忽视气溶胶传播这一新冠病毒主要传播方式。随后，迅速被美国疾控中心采纳。

您可能会说：COVID-19是呼吸道传染病，通过气溶胶传播，预防戴口罩不是常识吗?

对，这对于中国人来说是常识，但在科学家信奉循证医学、大部分民众科学素养较高(相信科学)的背景下，成了“没有循证支持的错误方法”。

这意味着，唯“循证医学”，至少在应对急性传染病时是错误的。

(图源：Nature杂志)

2021年5月12日，自然科学顶刊Nature杂志发表了一篇论文，题目是“How COVID broke the evidence pipeline”，指出COVID-19打碎了临床诊治证据来源。

在英国疫情最严重的时期，循证医学专家，也是一位急诊医生的Simon Carley发现，由于COVID-19病例急速上升，很多临床医生放弃了循证，而是仅仅根据生物学上有证据就去使用该药物。

(循证医学证据金字塔)

在循证医学证据金字塔中，实验室证据/生物学证据显然是最底层的证据。最典型的莫过于北京大学第一医院呼吸和重症医学科主任，新冠肺炎专家组成员王广发教授，在核查新冠肺炎时感染上新冠肺炎，然后服用治疗艾滋病的抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦。

王广发教授自服药物病情好转后，形成了更高一级的证据：个案报道，证据等级较生物学证据高一点。但后来的多个关键临床试验证明，洛匹那韦/利托那韦治疗COVID-19实际上无效。

由于COVID-19是突发疾病，所以几乎没有可供分析的病例对照研究和队列研究，但主动干预的试验性研究却受到鼓励，研究人员已经注册了2,900多个与COVID-19相关的临床试验。

这时，另外一个问题出现了：大多数试验性研究规模太小或设计不当，结论根本不可靠。Nature杂志的评论显示，40%的试验入组患者少于100人，因样本量太小而不具有有效性。

(图源：Nature)

除了临床试验的设计有严重缺陷，更常见的问题是研究雷同。比如，有超过250项临床试验研究羟氯喹，有超过120项研究研究康复者血浆治疗。

在中国也出现过类似情况。截止到2020年4月16日，中国有598项新冠病毒临床试验项目立项。太多立项，引发科技部于2020年4月3日特意发函，规范临床试验;随后，40多项新冠肺炎相关项目主动撤回立项，包括脐血间充质干细胞方案、人文关怀方案等。而当时国内最重要的试验之一，“瑞德西韦治疗新冠肺炎”的临床试验，竟然未能招募到足够的受试者。

小样本量RCT研究误事的最典型例子莫过于羟氯喹，以至于美国前总统川普亲自带药，美国FDA批准了羟氯喹治疗COVID-19的紧急使用授权。后来在更多临床试验后，尤其是在RECOVERY研究结果公布后，美国FDA取消了该授权。

在这一背景下，规范的多中心随机双盲安慰剂对照试验(RCT)的科学价值就得到更为突出。其中，牛津大学主导的RECOVERY研究成为最大的亮点。所有六项研究结果均一锤定音，改写COVID-19治疗方案。确定了地塞米松治疗重症COVID-19有效、Toclizumab(IL-6抑制剂)治疗住院COVID-19患者有效;而阿奇霉素、康复者血浆、羟氯喹、洛匹那韦-利托那韦等治疗主要COVID-19患者均无效。上述文字描述可能太枯燥。但是如果告诉您，RECOVERY针对地塞米松的试验结果在中午公布后，下午世界各国就已经据此改变了临床治疗策略，您就知道这项研究的意义有多大了。

我们之前曾经特意总结过RECOVERY研究的成功原因，在于：通过整个英国统一协调，坚持大样本随机对照试验的基本原则，并根据实际情况巧妙设计和执行，是RECOVERY研究成功的关键。

这项临床试验不仅给了我们治疗COVID-19的答案，更能给我们以临床试验设计的启迪。

但是，仍然有很多临床问题亟待解决。比如，口罩到底管不管用?眼睛防护是否有效?社交距离多远?

没有科学家做RCT研究，怎么办?meta分析显示出强大的功能。

2020年6月1日由包括中国学者在内的COVID-19紧急系统性综述工作组完成的meta分析在柳叶刀(Lancet)杂志发表，显示1米以上社交距离、戴口罩和眼睛防护是预防新冠病毒感染的有效手段。

前面我们依次讨论了生物学证据/实验室证据、个案报道、RCT研究和meta分析为COVID-19研究提供的证据。显示多中心RCT研究和严谨的meta分析，在指导COVID-19的治疗和防控起到重要作用。

但是，面对突如其来的新冠疫情，只依赖于循证医学显然远远不够;专家判断成为关键的补充。

面对汹涌的疫情扩散，英国循证医学专家Trisha Greenhalgh却做出了要求英国政府不要遵循循证医学。当英国政府以证据不足、做出拒绝强制公众戴口罩的决定时，Trisha Greenhalgh愤怒的说：“The search for perfect evidence may be the enemy of good policy,” (“寻求完美证据可能是良好政策的敌人，”)“As with parachutes for jumping out of airplanes, it is time to act without waiting for randomized controlled trial evidence.”(“就像要马上用降落伞跳下飞机一样，现在该采取行动了，不必等待随机对照试验证据。”)最终，她让欧美人在没有足够证据的情况下就戴上口罩，挽救了无数人的性命。

编者按：

突如其来的COVID-19一方面验证了多中心随机对照研究和meta分析的科学严谨性，同时也对唯循证医学提出了挑战。

毋容置疑，欧美医学发达，几乎所有从业者都有高度的职业素养，哪怕是面对从来未听说过的疾病也能够找到处理方法。医疗实践中强调循证和指南功不可没。指南，其实是目前理解下最科学的诊治策略;循证，则是提供这一策略的科学来源。指南确保了从业人员的底线。在循证和指南两大利器下，可以最大可能降低因为医学从业人员个人水平差而造成的误诊误诊。以循证医学为基础，RECOVERY研究为代表的高质量临床试验成为改写诊治指南的研究，并且会以知识的形式被引用和传承。

但面对突如其来的遭遇战，专家的判断则显得非常关键。中国是世界上控制疫情最好的国家，得益于中国早早就要求戴口罩、隔离，中国也从SARS治疗时就开始在临床使用糖皮质激素。这离不开中国专家的准确判断。而欧美专家则受制于循证医学的钳制，迟迟未能发表对口罩和糖皮质激素的公开支持。

在疫情面前，更好的临床实践应该来自于当前最好的证据、专家的判断和患者最大获益这三点。

好了，今天的分享就到这里;希望对您的课题设计有所启发。

编者按：本文转载自微信公众号：Hanson临床科研(ID：HClinicalResearch)