几百万年前人类祖先的一个基因突变,让现代人类饱受心脏病之苦

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(图片来源:摄图网)

作者|王聪  来源|生物世界(ID:ibioworld)

动脉粥样硬化是心血管疾病(CVD)的主要原因,如冠状动脉血栓形成、心肌梗死和中风,这些疾病在人类中非常常见,约占全球死亡人数的三分之一,是全球死亡的第一大原因。神奇的是,在没有实验或饮食控制的情况下,心血管疾病很少在其他哺乳动物身上自发发生。

人类易感心血管疾病被认为是由缺乏运动和多种危险因素(如血脂异常、高血压、糖尿病、肥胖、红肉消费和吸烟)联合导致的。然而,在动脉粥样硬化引起的首次心血管疾病事件中的大约15%,都与这些因素无关。

相比之下,在其他动物中,即使是人工饲养的近亲黑猩猩,冠状动脉事件也是极其罕见的,尽管它们有类似人类的心血管疾病的风险倾向,包括高血压、高低密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白水平升高和久坐不动的生活方式。

因此,心血管疾病的高风险可能是人类特有的,我们必须考虑在人类物种进化过程中发生的基因变化。虽然环境和行为因素可能是造成这种差异的原因,但是一项最新的研究表明,一种影响细胞表面分子的人类特异性基因突变(唾液酸)可能是另一个因素。

2019年7月,加州大学圣地亚哥分校的研究人员在美国国家科学院院刊(PNAS)上发表了题为:Human species-specific loss of CMP-N-acetylneuraminic acid hydroxylase enhances atherosclerosis via intrinsic and extrinsic mechanisms 的研究论文。

该研究指出,人类和黑猩猩在遗传和分子水平上的第一个明显差异是一种哺乳动物常见的唾液酸-N-糖基神经氨酸(Neu5Gc)的物种特异性缺失。这种缺失是由于单磷酸胞苷-N-乙酰神经氨酸羟化酶(CMAH)基因的假基因化造成的,这种基因可能发生在几百万年前的人类祖先身上(可能与识别Neu5Gc的疟疾寄生虫有关),然后在现代人类起源之前固定在人族谱系中。

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患有类人CMAH基因缺陷的Ldlr--/-小鼠喂食不含唾液酸(Sias)的高脂饮食(HFD)后,其动脉粥样硬化的形成比Cmah野生型Ldlr--/- 小鼠高出约1.9倍,这与巨噬细胞因子的表达升高和高血糖有关。

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除了Neu5Gc缺失的内在影响之外,人们还需要考虑饮食摄入的Neu5Gc(主要来自红肉)引发的外在影响。Neu5Gc一旦被胃肠道吸收,就可以按照与内源性唾液酸Neu5Ac相同的代谢途径进入细胞糖蛋白和糖脂中。通过这种方式,摄入的外源性Neu5Gc被呈现在细胞表面的多糖蛋白复合物上,作为一个外来的“异种自体抗原”,与循环中的抗Neu5Gc“异种自体抗体”相互作用,引发免疫反应和慢性炎症,研究人员称之为“异种心肌炎”。

Cmah-/-Ldlr-/-小鼠经含有Neu5Ac的抗原或Neu5Gc-载体抗原免疫后,可产生类似人类的抗Neu5Gc抗体。随后喂食在富含Neu5Gc的食物,与富含Neu5Ac或不含唾液酸(Sias)的高脂饮食相比,前者的动脉粥样硬化增加了2.4倍。

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人类进化过程中丧失的CMAH基因可能通过内在和外在(饮食)因素导致动脉粥样硬化的易感性,未来的研究可以考虑使用这种类似人类的模型。

在以前的工作中,研究人员已经证明了饮食Neu5Gc还可以促进Neu5Gc缺陷小鼠的炎症和癌症进展,这表明红肉中含量丰富的非人类糖分子至少部分解释了过多食用红肉与某些癌症之间的联系。

有趣的是,CMAH基因的进化丧失似乎已经产生了人体生理学的其他重大变化,包括降低了人类的生育能力和增强了长跑能力。

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总的来说,与其他哺乳动物相比,人类似乎特别容易出现动脉粥样硬化引起的心血管并发症。该研究表明人类进化过程中CMAH基因的缺失通过内源性和外源性机制显著促进动脉粥样硬化的发展,这可能有助于解释为什么只有人类更易患心血管疾病。

论文链接:

https://www.pnas.org/content/early/2019/07/18/1902902116.short

编者按:本文转载自微信公众号:生物世界(ID:ibioworld),作者:王聪

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