一物降一物！新研究揭示绕过突变抑癌基因，根除癌细胞新机制

作者|张佳兴 来源|生物探索(ID：biodiscover)

TP53是一种关键的抑癌基因，通常会通过DNA结合域中的错义突变而失活.这些错义突变通常会使p53丧失肿瘤抑制活性，同时产生可促进肿瘤进展的突变的p53(mtp53)蛋白。mtp53的存在可增加染色体的不稳定性，导致肿瘤抑制基因的丢失和癌基因的扩增。

近日，来自美国斯托尼布鲁克大学Luis A Martinez课题的的研究人员在《Cancer Cell》上发表了题为Mutant p53 suppresses innate immune signaling to promote tumorigenesis的研究成果，发现mtp53可抑制先天性免疫信号传导，从而导致免疫逃逸。恢复TBK1信号可绕过mtp53并恢复免疫细胞的功能，根除癌细胞。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.01.003

为了确定mtp53是否调节先天性免疫信号通路，研究人员首先在人乳腺癌细胞BT549(p53R249S)、MDA-MB-231(p53R280K)和胰腺细胞株MIA PaCa中下调mtp53的表达。结果表明，敲低mtp53可促进TBK1及其底物IRF3和STING磷酸化，在小鼠和人的细胞中都产生相似的现象。并且，在两种不同类型的正常人成纤维细胞，IMR-90和人包皮成纤维细胞中，过表达mtp53可降低TBK1及其底物IRF3和STING的磷酸化。这些结果表明mtp53阻断先天免疫信号通路的活性。

突变p53可抑先天性免疫

在肿瘤微环境中，TBK1/STING/IRF3通路向免疫细胞发出有关肿瘤细胞存在的信号。研究人员发现mtp53可阻断IRF3的核易位，抑制cGAS/STING/TBK1/IRF3通路的细胞先天性免疫反应，从而抑制IRF3诱导的细胞凋亡。mtp53还可干扰TBK1-STING-IRF3复合物的形成，在具有完整免疫系统的宿主中可抑制免疫监视，从而加速肿瘤的生长。敲减mtp53可促进CD3+、CD4+、CD8+细胞和NK细胞的浸润。

突变p53可抑制免疫监视，促进肿瘤生长

有意思的是，研究人员发现激活TBK1可抑制mtp53诱导的肿瘤生长，恢复免疫监视。也就是说，mtp53诱导先天性免疫信号失活，改变细胞因子的产生，导致免疫逃逸;但是，恢复TBK1信号足以绕过mtp53，从而恢复免疫细胞的功能，并根除癌细胞。

模式图

总的来说，该研究发现了一种新的机制，mtp53通过干扰细胞质DNA感应机制cGAS-STING-TBK1-IRF3的功能，抑制细胞自主和非细胞信号传导，从而促进癌细胞生长和逃避免疫监视。恢复TBK1信号可以绕过mtp53，重新恢复免疫细胞功能，激活免疫监视，根除癌细胞。该意义重大，p53的状态可以指导治疗，并提供了新的治疗靶点。

参考资料：

[1]https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(21)00041-6

编者按：本文转载自微信公众号：生物探索(ID：biodiscover)，作者： 张佳兴