Cell重磅发现：面对化疗，癌细胞会主动休眠，分解自身来生存，只待卷土重来

作者|王聪  来源|Bio生物世界(ID：ibioworld)

癌细胞能够进入一种可逆的药物耐受性持续（DTP）状态，以逃避化疗和靶向药物的杀伤作用。研究人员日益认识到，药物耐受性持续（DTP）是癌症治疗失败和肿瘤复发的重要驱动力。

2021年1月7日，加拿大的研究人员在 Cell 杂志发表了题为：Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy 的研究论文。

该研究表明，在受到威胁时（例如化疗），癌细胞会进入一种缓慢分裂的“休眠状态”，这种状态跟进化上保守的，但人类已经失去的滞育（diapause）很像，此时的癌细胞新陈代谢大大降低，并激活了细胞自噬（Autophagy），通过分解自身蛋白或其他成分，能够在没有其他营养物质的情况下存活。

当威胁解除后，这些癌细胞会火力全开，正是通过这种方式，癌细胞能够躲过化疗，并有足够的时间对下一次化疗产生抵抗力。

这项研究为我们对癌细胞对化疗的耐药性提供了新的见解，也为攻克癌症提供了新的思路和方向。

研究团队在结直肠患者来源的癌细胞中结合了将细胞条形码和数学建模，以确定和表征对化疗响应的药物耐受性持续（DTP）状态，条形码分析显示，进入DTP状态并在停止治疗后复发的肿瘤的克隆复杂性没有损失。研究数据与数学模型相符，所有的癌细胞（而不是小部分）具有成为药物耐受性持续（DTP）的同等潜力。

研究团队使用化疗药物处理培养皿中的人结直肠癌细胞，这种化疗处理会导致所有癌细胞进入停止增殖的缓慢分裂状态，此时的癌细胞几乎不需要营养就可以存活。只要化疗继续，癌细胞就会保持在这种低能耗状态，研究团队将其描述为“滞育DTP状态”。

滞育（diapause）是一种被上百种哺乳动物采用的胚胎存活程序，在极端环境条件下（例如高温、低温或缺乏食物），哺乳动物通过该程序来确保胚胎在体内的安全。在这种状态下，细胞分裂大大减缓，新陈代谢大大降低，胚胎发育停滞。但是人类已经在进化中失去了这种能力。

这项研究结果表面，处于药物耐受性持续（DTP）状态的癌细胞显示出与滞育状态转录和功能的显著相似性。

研究团队进一步发现，面对化疗压力，进入这种“滞育DTP状态”而缓慢分裂的癌细胞，会激活自身的细胞自噬（Autophagy）。在这个过程中，癌细胞会通过细胞自噬来分解利用自身的蛋白质或其他细胞成分，从而实现在没有营养物质的情况下生存。

研究团队还测试了一种细胞自噬抑制剂，测试结果表明，抑制自噬后，这些癌细胞将无法生存，失去自噬对细胞的供能后，化疗能够轻松杀死这些癌细胞。

面对化疗压力，癌细胞通过滞育这种进化上保守的机制来驱动药物耐受性持续（DTP）状态。数学模型表明，所有癌细胞都具有成为DTP的相同能力。

该研究的领导者Catherine O’Brien

该研究的通讯作者，加拿大玛格丽特公主癌症中心的 Catherine O’Brien 表示，尽管人类在进化中已经失去了这种胚胎存活策略，但癌细胞似乎巧妙地选择了这种进化上保守的存活策略，在恶劣的化疗环境下生存下来，而且，所有的癌细胞都有进入这种状态的能力。

最重要的是，这项研究提示了我们，第一次化疗时，癌细胞会进入这种缓慢分裂的状态，这是一个治疗癌症的独特时机，此时的癌细胞处于尚未获得驱动耐药性基因突变的脆弱状态。这为我们思考和应对化疗耐药性提供了一个新的方向。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.018

编者按：本文转载自微信公众号：Bio生物世界(ID：ibioworld)