东华大学史向阳教授课题组在构建多功能还原响应型纳米凝胶用于肿瘤诊疗一体化领域获新进展

作者|Pei 来源|高分子科学前沿(ID：Polymer-science)

构建智能的诊疗一体化载体在纳米医学领域仍然存在着挑战。近年来，二氧化锰纳米颗粒(MnO2NPs)由于具有较高的药物负载能力和肿瘤部位特异响应性成像及药物释放性能，可以作为肿瘤诊疗一体化的理想载体。然而，MnO2较差的胶体稳定性和低肿瘤富集度等缺点极大地限制了其临床应用，因此迫切需要发展新的策略来构建智能型MnO2纳米平台。纳米凝胶(NGs)是一种具有溶胀性的三维网状水凝胶纳米颗粒，其良好的亲水性、流动性和可变形性使其已经成为一种优良的载体。将MnO2 NPs结合到NGs中，可以达到改善MnO2 NPs的稳定性和生物相容性、延长血液循环时间和增强细胞吞噬的效果。另外，超声靶向微泡破坏技术(UltrasoundTargeted Microbubble Destruction，UTMD)是一种可促进纳米颗粒在肿瘤组织富集的新兴技术。借助UTMD技术有望进一步增加载药纳米材料在肿瘤部位的渗透而获得增强的诊疗效果。

基于以上背景，在本项研究工作中，研究团队构建了一种负载二氧化锰和阿霉素(DOX)的聚N-乙烯基己内酰胺(PVCL)纳米凝胶用于肿瘤模型的T1加权MR成像和UTMD增强的诊疗一体化研究。其主要设计思路如下：首先，通过沉淀聚合法在水溶液中合成具有谷胱甘肽(GSH)响应性的PVCLNGs;之后利用氧化还原作用在上述凝胶的内部原位负载MnO2NPs，得到MnO2@PVCLNGs;最后将化疗药物DOX通过物理作用和Mn-N配位作用负载在MnO2@PVCLNGs中，从而获得DOX/MnO2@PVCL NGs(图1)。

图1. 多功能化还原响应型N-乙烯基己内酰胺纳米凝胶(DOX/MnO2@PVCLNGs)的合成及其用于肿瘤模型的T1 MR成像和UTMD增强的化疗

本研究设计的DOX/MnO2@PVCLNGs在不同溶液中均具有良好的分散性，具有显著的GSH响应性的药物释放性能和T1弛豫性能(图2)。体外实验证明该材料能够有效抑制B16细胞的生长，借助UTMD技术可促进材料的细胞吞噬从而进一步增强细胞杀伤效果。

图2. DOX/MnO2@PVCL NGs的(a)TEM图;(b)粒径分布;(c)药物释放曲线;(d)成像性能表征。

图3.(a，b)DOX/MnO2@PVCLNGs在B16荷瘤小鼠体内的MR成像性能评价。

体内MR成像实验表明，在小尾静脉注射DOX/MnO2@PVCLNGs之后的20min肿瘤部位有较明显的信号，40min时信号值最高，证明该材料具有良好的体内MR成像效果(图3)。动物治疗实验结果显示，DOX/MnO2@PVCLNGs能够有效控制肿瘤生长。另外，借助UTMD技术可进一步促进治疗效果(图4)。以上结果表明DOX/MnO2@PVCLNGs可实现体内肿瘤的T1MR成像和UTMD增强的化疗。

图3. DOX/MnO2@PVCLNGs在体内的化疗效果评价。(a)不同治疗组治疗后的肿瘤照片;(b)荷瘤小鼠经不同治疗后的肿瘤生长曲线;(c, d)不同治疗组治疗后肿瘤区域的二维灰阶超声图像和超声造影(CEUS)图像;(e, f)肿瘤部位的切片结果。

以上相关成果以《多功能还原响应型PVCL纳米凝胶用于肿瘤的MR成像和超声增强的化疗》(Multifunctional PVCL nanogels with redox-responsiveness enable enhanced MR imaging andultrasound-promoted tumor chemotherapy, DOI:10.7150/thno.43402)为题的研究论文发表在国际期刊《Theranostics》上。第一作者为东华大学化学化工与生物工程学院硕士研究生徐放，荷兰埃因霍温理工大学博士研究生朱建志和上海市第一人民医院林丽洲博士，通讯作者为东华大学史向阳教授和上海市第一人民医院超声科杜联芳教授。该工作得到了国家自然科学基金、上海市科委、国家留学基金委等项目资助。

论文链接：http://www.thno.org/v10p4349.htm

作者按：本文转载自微信公众号：高分子科学前沿(ID：Polymer-science)