研究称CRISPR基因编辑或致癌 三家上市公司瞬间损失超3亿美元

从基因编辑技术CRISPR-Cas9时代的早期开始，科学家们就已经知道，它编辑基因组的第一步——剪下DNA——会造成一团混乱：细胞修复工疯狂地尝试通过将随机的DNA片段投入到缺口中，并删除其它随机部分，来修复伤口。周一发表的一项研究表明，这只是冰山一角：研究人员得出结论，CRISPR-Cas9可能造成比专家想象中更大的遗传破坏，或足以威胁有一天会接受基于CRISPR(基因编辑)疗法的患者的健康状况。

经过两项研究确定了一个相关问题后，艰难得出结果：一些CRISPR细胞可能缺失一种关键的抗癌机制，因此能够引发肿瘤。

新研究中发现的DNA损伤包括数千种DNA碱基的缺失，包括远离编辑的位点。一些缺失可以抑制那些应该活跃的基因，激活那些应该保持沉默的基因，包括致癌基因。

领先的CRISPR公司争先恐后地淡化他们寄希望赚取数百亿美元的业务的最新威胁，还有公司股票价格，但投资者反应十分惊恐。在研究发布后的20分钟内，三家公开交易的CRISPR公司损失超过3亿美元。

这些公司遭到质疑，新研究中报道的CRISPR引起的DNA损伤是否适用于他们计划用于CRISPR的细胞。他们强调，如果基因组的混乱是普遍存在的，那么它也应该在早期的基因组编辑中看到，比如锌指(一种定位和剪开基因的方法)和TALEN(但显然不是)。他们坚持说就是这个案例。

“我们对此并不乐观。”Intellia Therapeutics的首席创新官，遗传学家Tom Barnes说。在小鼠实验中，Intellia对编辑后的基因组进行了分析，并对编辑目标和数以万计的DNA字母进行了分析，但“我们还没有看到这些细胞发生任何癌症的转化，即使我们已经做了所有的编辑。”

在一份声明中，Editas Medicine女发言人Cristi Barnett表示，来自CRISPR基因混乱的可能性是“一个有趣的话题”，该公司正“积极研究。”她说，报道的DNA破坏并非“在我们的工作中制作基于CRISPR药物的问题”。CRISPR Therapeutics没有回应评论请求。

在自然生物技术中，学术科学家们对这项新研究并没有轻视。一位领先的CRISPR开发人员称它“做得好，很可信”，“这是对[基因组编辑]社区的警示”，并与其他研究结果一致，即CRISPR所做的DNA切割，称为双链断裂，“会诱发基因组DNA重组和缺失的类型”。他要求匿名，以免危害与基因组编辑公司的业务关系。

但就像上个月研究的批评者所说的那样，如果CRISPR细胞能够引发癌症，那么没有一只CRISPR老鼠出现肿瘤，因此科学家提出了类似的问题，关于新的基因组破坏发现：为什么科学家们在分析CRISPR细胞的DNA时，没有看到呢?

“你发现了你想看到的东西。” Bradley说， “没有人关注这些DNA变化对下游基因的影响。”

很少有研究对CRISPR细胞进行全面的基因组测序。此外，科学家们通常会搜索Sanger研究发现的一种附带损害——删除成千上万的DNA碱基(双螺旋的著名的A、T、C和G)——使用一种叫做PCR的标准技术，这种技术可以产生数百万的DNA拷贝。但要想工作，PCR必须附着在DNA上的“结合位点”上; Bradley说，CRISPR有时会删除这个结合位点，他的团队使用不同的技术来分析双螺旋来检测CRISPR的附带损伤。

Sanger的科学家并没有着手从CRISPR中找到附带的DNA损伤。当他们研究CRISPR如何改变基因表达时，出现了一个“怪异的东西”，Bradley说：目标DNA被准确地改变了，但是这引发了一个连锁反应，它吞噬了远离目标的基因。科学家因此改变了方向。

当他们将CRISPR靶向小鼠胚胎干细胞、小鼠造血细胞和人类视网膜细胞中的不同靶标时，“广泛的靶向基因组损伤[是]常见的结果。”他们在他们的论文中写道。在一个案例中，大约三分之二的CRISPR’d细胞中的基因组显示出预期的小规模意外破坏，但21%的DNA缺失超过250个碱基，最长达6000个碱基。

由于CRISPR的治疗用途可以编辑患者肝脏中数十亿细胞的基因组，即使罕见的DNA损伤“也可能使一个或多个编辑过的细胞......被赋予重要的[导致疾病的]病变”。科学家写道。

Nature Biotechnology花了一年的时间才发表论文，此前询问了Bradley无数次“你确定吗?”和“你考虑过这个吗?”，并要求他进行额外的实验。

使用CRISPR'd细胞的一项美国临床试验今年开始招募患者。它将使用CRISPR制造免疫细胞，从患有四种癌症的患者中移除，攻击肿瘤细胞表面的指示分子。当被问及他打算做什么基因组分析时，宾夕法尼亚大学的首席研究员Edward Stadtmauer博士说：“我们正在对最终的细胞产物以及患者体内的细胞进行大量测试。”

CRISPR细胞不良后果的可能性已经导致一些公司高层间的争辩，如果他们的疗法治愈了一个患有毁灭性疾病的孩子，但增加了她患癌症的风险，这可能是一个可接受的权衡。

这种说法可能会占上风。然而，在2003年，当一名在法国进行基因治疗试验的男孩，因为修复基因落入他基因组中的错误位置，并激活致癌基因而患白血病时，它在大西洋两岸关闭了多年的基因治疗发展。